Лучевая терапия при лимфоме

Лечение лимфомы

Лимфомы — группа онкозаболеваний, поражающих лимфатическую систему. Общим для всех лимфом является их рост из лимфоцитов — клеток крови, выполняющих защитную функцию. В отличие от лейкозов, поражение органов кроветворения если и наблюдается, то носит вторичный характер. Измененные опухолевым процессом клетки скапливаются в лимфатические узлах, но их также можно найти в костном мозге, селезенке и в других органах.

Определяют две обширные группы этих новообразований: лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) и все остальные — неходжкинские лимфомы, которых насчитывается более трех десятков. В зависимости от вида лимфоцитов, из которых растет опухоль, они разделяются на B- и Т-клеточные.

Болезнь Ходжкина была впервые описана еще в 19 веке. От остальных лимфом ее принципиально отличают так называемые клетки Штернберга-Рида, которые обнаруживают при микроскопии лимфоидной ткани. Болезнь Ходжкина часто диагностируется у подростков, а также имеет пики заболеваемости в 20 и 50 лет.

Неходжкинские лимфомы сильно различаются по гистологической и клинической картине и требуют различной тактики лечения. Одни из них, индолентные лимфомы, протекают медленно и имеют относительно благоприятный прогноз. Другие, напротив, отличаются быстрым прогрессированием, выраженной симптоматикой и нуждаются в незамедлительном лечении — агрессивные лимфомы.
Обычно аномальные изменения лимфоцитов начинаются в лимфоузлах с развитием классической клинической картины. Однако встречаются и варианты течения, когда заболевание первично возникает не в лимфоузле, а в других органах, например в селезенке или головном мозге. В таком случае говорят об экстранодальной лимфоме.

Факторы риска

Причины лимфом сегодня достоверно неизвестны, однако учеными предполагается несколько основных факторов риска заболевания:

  • Возраст. С годами растет риск развития неходжкинских лимфом. При болезни Ходжкина такой закономерности не наблюдается, однако у пожилых она обычно протекает тяжелее.
  • Инфекционный агент. Установлена связь лимфом с инфицированием вирусами иммунодефицита человека, Эпштейна-Барр, гепатитов В и С, а также helicobacter pylory.
  • Изменение иммунного статуса, в том числе вследствие аутоиммунной патологии, СПИДа, иммуносупрессивной терапии.
  • Токсические агенты, и в частности пестициды, гербициды, удобрения, краска для волос.

Присутствие этих факторов совсем не означает, что у человека должна развиться лимфома. Гораздо чаще получается наоборот, и даже при наличии нескольких из них болезнь у большинства людей не возникает. Алкоголь, курение и избыточный вес, вероятно, не оказывают влияние на частоту возникновения лимфом.

Симптомы лимфом

Классическим проявлением любых лимфом является увеличение лимфоузлов — лимфаденопатия. Чаще всего, поражаются шейные, подмышечные и паховые узлы. Обычно они безболезненны, хотя боль может иметь место при быстром росте. Вместе с тем опухолевый процесс может затронуть:

  • пищеварительный тракт, что сопровождается дискомфортом в животе;
  • органы грудной клетки — кашель, одышка, боль в груди;
  • костный мозг — анемия, тромбоцитопения, иммунодефицит;
  • головной мозг — головная боль, двоение в глазах, парезы и параличи;
  • спинной мозг — симптомы поясничного радикулита, нарушение функции тазовых органов, парезы нижних конечностей.

Вне зависимости от того, где располагается лимфома, человека могут беспокоить колебания температуры тела, ночные поты, снижение веса.

Многие люди вообще не предъявляют никаких жалоб, а увеличенные лимфоузлы у них обнаруживаются, например, во время профосмотра или при исследовании других заболеваний. Важно также отметить, что перечисленные симптомы не являются достоверным признаком лимфомы, поскольку часто отмечаются и при другой патологии. Даже классические увеличенные лимфоузлы чаще всего являются признаком инфекционных заболеваний. Тем не менее, и пациент, и тем более лечащий врач, всегда должны иметь в виду лимфому, как вероятную причину появления тех или иных симптомов.

Стадии лимфом

Стадирование лимфом играет важную роль при выборе программы лечения, хотя это далеко не единственный критерий при построении лечебной тактики. Существует несколько классификаций заболевания. Одной из самых распространенных является классификация Ann Arbor, согласно которой выделяют 4 стадии онкологического процесса:

  • I — вовлекается одна группа лимфатических узлов;
  • II — две и более групп, если они расположены с одной стороны диафрагмы;
  • III — распространение за диафрагму;
  • IV — вовлечение внутренних органов, например кишечника или костного мозга.

Вместе с номером стадии используется буквенное обозначение особенностей заболевания:

  • А — бессимптомное течение;
  • B — B-симптомы: температура, ночные поты и снижение массы тела;
  • S — вовлечение селезенки;
  • E — вовлечение тканей, лежащих рядом с пораженными лимфоузлами.

Таким образом, под обозначением IIISB следует понимать лимфому, при которой страдают лимфоузлы с обеих сторон диафрагмы с повреждением селезенки и типичными В-симптомами заболевания.

Диагностика лимфом

Единственным методом, позволяющим достоверно поставить диагноз, является микроскопия лимфоидной ткани, которую получают при биопсии. В полученном гистологическом материале обнаруживают атипичные клетки, после чего уточняется о какой из лимфом идет речь в конкретном случае. Так для диагностики лимфогранулематоза в материале достаточно обнаружить клетки Штернберга-Рида или клетки Ходжкина.

Для оценки распространенности процесса и стадирования применяется лучевая диагностика: КТ, МРТ, ПЭТ-КТ. Для оценки вовлеченности костного мозга показана трепанобиопсия, при жалобах на боли в костях — остеосцинтиграфия, а сцинтиграфия с цитратом галлия, который избирательно накапливается в лимфоидной ткани, помогает в обнаружении скрытых очагов. Применяются также биохимический и клинический анализы крови, иммунологическое и цитогенетическое исследования, спинномозговая пункция, УЗИ и некоторые другие процедуры.

Лечение лимфом

Лимфомы — обширная группа болезней, и какие-либо универсальные схемы лечения при них неприменимы. Даже цели лечения сильно зависят от вида лимфомы и особенностей ее течения: полное выздоровление или достижение стойкой ремиссии. Следует отметить, что в большинстве случаев, даже если невозможно полностью избавиться от болезни, то вполне реально держать ее под контролем, а ремиссия при некоторых видах лимфом и адекватном лечении достигает 10-20 лет, что вполне сравнимо с выздоровлением. Основными методами лечения сегодня являются химиотерапия, радиологическое лечение и иммунотерапия.

Основная задача химиотерапии заключается в уничтожении опухолевых клеток. При этом используются как проверенные препараты, так и современные перспективные препараты, а также их комбинации. Химиотерапия применима на всех стадиях заболевания, и при большинстве видов лимфом является основным методом лечения.

Лучевая терапия, как правило, применяется после завершения химиотерапии, однако в некоторых случаях применяется самостоятельно. Учитывая высокую радиочувствительность лимфом, лучевая терапия может приводить к полному излечению, даже при использовании относительно небольших доз радиации. Особенности применения определяются морфологией опухоли и стадией процесса. На первой и второй стадиях лимфом облучаются все пораженные зоны, на третьей и четвертой могут облучаться остаточные после химиотерапии или исходно крупные узлы.

Иммунная терапия — перспективное направление лечения онкологических заболеваний, которое подразумевает использование иммунных механизмов организма или их замещение. Лимфоциты производят антитела — специальные белки, которые связываются строго с определенными антигенами — чужеродными веществами. Такими антигенами являются и опухолевые клетки. В большинстве атипичных клеток пациентов с лимфомой встречается белок CD20. Препарат, созданный из антител к этому белку — Ритуксимаб, находит на клетках опухоли молекулу CD20 и атакует ее, уничтожая клетку. Примерно также работает алемтузумаб, направленный против антигена CD52. Воздействовать на антигены можно не только антителами. Например, при применении ибритумомаба тиуксетана CD20 атакуют молекулы радиоактивного вещества — итрия. Это позволяет подавать дозу радиации строго к определенным клеткам.

Современные методы лечения позволяют достаточно оптимистично оценивать прогноз для жизни пациента. При болезни Ходжкина, пятилетнего выживания без симптомов болезни удается добиться у более 80% взрослых и свыше 95% детей. Для неходжкинских лимфов эти цифры составляют 63% и 83% соответственно.

Стоимость лечения лимфом

Наименование услуги Цена, руб. Ед. измерения
Консультация врача онколога радиотерапевта 1 500 шт.
Консультация врача детского онколога 1 500 шт.
Повторная консультация специалистов 500 шт.
Топометрия на специализированном компьютерном томографе первичная 15 000 процедура
Топометрия на специализированном компьютерном томографе повторная 7 000 процедура
Дозиметрическое планирование лучевой терапии (томотерапии) первичное 20 000 шт.
Дозиметрическое планирование лучевой терапии (томотерапии) повторное 7 000 шт.
Лучевая терапия (томотерапия), включая IMGRT (*) 223 000 курс
Лучевая терапия (томотерапия) стереотаксическая радиохирургия(*) 250 000 курс
Лекарственная сопроводительная терапия: внутривенные введение в процедурном кабинете (без учета стоимости лекарственных препаратов) 1 000 процедура
Лекарственная сопроводительная терапия: внутримышечное введение в процедурном кабинете (без учета стоимости лекарственных препаратов) 200 процедура
Топометрическая разметка 750 процедура

Вид лучевой терапии и количество сеансов курса определяется врачебной комиссией индивидуально для каждого пациента исходя из локализации, нозологии опухоли и с учетом анамнеза.

Есть возможность пройти бесплатное лечение по полису ОМС

Томотерапия при лимфомах

Стандартная лучевая терапия как при лимфоме Ходжкина, так и при неходжкинских лимфомах, иногда вызывает достаточно серьезные осложнения в виде радиационного поражения легких и сердца, а также риска появления рака другой локализации.

В этой ситуации настоящим спасением становится Томотерапия, которая позволяет подать высокую дозу радиации в строго очерченную зону с минимальным влиянием на здоровые ткани.

Это позволяет снизить риск радиационных осложнений и повысить эффективность лечения. Достоинствами дистанционного облучения на аппарате Tomotherapy HD также являются:

  • возможность применения при рецидивах;
  • эффективность даже на поздних стадиях;
  • облучение нескольких очагов за один сеанс;
  • минимальный дискомфорт при процедуре.

Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза)

К концу ХХ века 10–летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина, по данным крупных исследовательских центров, при ранних стадиях достигла 90%: EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), 1993 г. – 92%, Stanford, 1997 г. – 93%, Harvard, 1999 г. – 96%, РОНЦ, 1988 г. – 89%. При распространенных стадиях 5–летняя выживаемость при этом заболевании, по данным NCI (Национальный раковый институт, США), 1999 г. достигает 60% . В течение двух последних десятилетий прошлого века проводились многочисленные клинические исследования – велся целенаправленный поиск наилучшей комбинации химиотерапии и оптимального сочетания лучевой и химиотерапии при лечении больных лимфомой Ходжкина (название употребляется в соответствии с классификацией лимфом, принятой ВОЗ в 2001 г.). Анализ этих исследований позволил предложить новую комбинацию факторов риска и иное разделение больных по прогностическим группам при выборе программы лечения. Появились и новая стратегия лечения, и новые терапевтические программы.

С конца 70–х годов в зарубежной литературе вместо терминов «локализованные» и «генерализованные» стадии стали использоваться термины «early» – ранние и «advanced» – распространенные (продвинутые) стадии в значении местно–распространенный/диссеминированный процесс (аналогично терминологии при солидных опухолях). Обоснованием для этих терминов стал анализ результатов радикальной лучевой терапии лимфомы Ходжкина, при котором было показано, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли: при поражении только одной анатомической зоны лимфатических коллекторов 10–летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 и более зон – лишь 23% . Кроме того, 10–летняя безрецидивная выживаемость больных с I–II стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными стадиями (62%) . С онкологической точки зрения этот факт легко объясняется тем, что эффективность лечения всех опухолей, и лимфомы Ходжкина в том числе, зависит от общей массы опухоли. При IIIА стадии с небольшими числом, малыми размерами лимфатических узлов и двумя зонами поражения общая масса опухоли меньше, чем при I или II стадиях с массивным поражением средостения.

В конце 70–х годов на смену радикальной лучевой терапии при I–III А стадиях лимфомы Ходжкина приходит комбинированное химио–лучевое лечение. К этому времени по результатам радикальной лучевой терапии определены прогностические факторы для I–II стадий лимфомы Ходжкина . Набор прогностических факторов несколько варьировал у различных исследовательских групп, но в целом к неблагоприятным прогностическим факторам для I и II стадий были отнесены следующие факторы: возраст старше 40 (или 50) лет, поражение 3 и более лимфатических областей (или 4 и более), СОЭ выше 30 мм/час при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/час при их отсутствии, гистологические варианты смешанноклеточный и лимфоидное истощение, а также массивное (медиастинально–торокальный индекс (МТИ) более 0,33) поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяли только больных с I и II стадиями лимфомы Ходжкина на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения.

В связи с тем, что понятие «поражение 3 и более лимфатических областей» неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 года было обращено особое внимание на различие терминов «area» – область и «region» – зона. Было уточнено, что термином «зона» (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией, принятой в Ann–Arbor. Термин «область» (area) – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так, в одну область были включены шейные, над– и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких; одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы «нижнего этажа» брюшной полости (парааортальные и мезентериальные).

Во второй половине 90–х годов EORTC и Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHDG) был проведен многофакторный анализ прогностических факторов. В исследование было включено более 14000 больных . Этот анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются только следующие факторы:

1. Массивное поражение средостения (МТИ >0,33).

2. Массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией).

3. Экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е».

4. Поражение трех или более областей лимфоузлов.

5. Увеличение СОЭ>30 мм/час при стадии Б и >50 мм/час при стадии А .

Эти факторы в совокупности со стадией заболевания и симптомами интоксикации позволили исследователям из GHDG разделить больных лимфомой Ходжкина на прогностические группы. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделены три прогностические группы – с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом (табл. 1), и тем самым выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Адекватные дозы лучевой терапии на каждое лучевое поле для лимфомы Ходжкина были разработаны H. Kaplan в 60–х годах. Именно он показал, что при дозе облучения в 30 Гр риск рецидива в облученном поле составляет всего 11%, а в интервале доз от 35 до 40 Гр снижается лишь до 4,4%, но 100–процентная эффективность все равно не достигается при дальнейшем повышении дозы облучения. Еще трижды, в середине 70–х годов Fletcher G.H. и Shukovsky L.G., в начале 90–х годов Brincker H. и Bentzen S.M. и в конце 90–х годов M.Loeffler с соавторами проводили анализ эффективности различных доз лучевой терапии для больных с лимфомой Ходжкина . Все три исследования на большом клиническом материале подтвердили выводы, сделанные H. Kaplan, о достижении максимальной тумороцидной дозы в интервале между 30 и 40 Гр и нецелесообразности превышения дозы локального облучения выше 40 Гр, в том числе и на большие опухолевые массы. Brincker H. и Bentzen S.M. при анализе всех опубликованных исследований с 1960 по 1990 гг. показали, что при проведении только радикальной лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6,0 см при дозе 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6,0 см при дозе 32,5 Гр . Эти данные были подтверждены клиническим исследованием M.Loeffler с соавторами (1997 г.), которое показало, что при использовании 20 Гр, 30 Гр и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы доза облучения всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химио–лучевой терапии не выявлено различия в результатах лечения: 4–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 86%, 80% и 90% соответственно, а общая выживаемость – 93%, 94% и 88% (р=0,5) .

До настоящего времени при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина использовались две основные схемы полихимиотерапии – схема МОРР (и ее аналоги) и схема ABVD. Длительный, 30–летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD. В конце 80–х – начале 90–х годов три крупные исследовательские группы опубликовали результаты больших рандомизированных исследований. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD, по сравнению с программами со схемой МОРР. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10–летней общей выживаемости (больные с I–II стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии и лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p<0,01). В исследовании Миланской группы (1987 г.) выявилось преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (частота полных ремиссий 92% и 82% соответственно, p<0,02), так и по отдаленным – семилетняя выживаемость до прогрессирования составила 63% и 91% (p<0,02), а общая выживаемость – 68% и 77% (p<0,003) соответственно. В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia group B, 1992 г.) также выявилось преимущество в 7–летней общей выживаемости (77% против 68%, p<0,02) и 7–летней выживаемости, свободной от неудач лечения (81% против 63%, p<0,03) . В прошедшем году GHSH также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой МОРР. Поэтому на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне схема ABVD (адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2, все препараты вводятся в 1 и 15–й дни с интервалом в 2 недели) была признана приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина.

В последние десятилетия комбинированное химио–лучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех первичных больных лимфомой Ходжкина.

Для первичных больных лимфомой Ходжкина основной идеологией терапии стало положение: «Объем лечения соответствует объему поражения». Разделение больных на три прогностические группы облегчает выбор адекватной программы лечения.

Лечение больных с благоприятным прогнозом

Эта группа больных малочисленна и требует небольшого объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10–летняя и более) выживаемость в этой группе достигает 96–100%. За последние два десятилетия в этой группе больных несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии. В исследовании EORTC 6–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила в группе комбинированного лечения 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую терапию, лишь 81% – p<0,019 . В рандомизированном исследовании GHSH проведено сравнение комбинированной терапии, состоящей из 2 курсов по схеме ABVD и последующего облучения расширенными полями с лечением по радикальной лучевой программе. Получены аналогичные результаты: 2–летняя свободная от неудач лечения выживаемость составила 96% и 87% соответственно – p<0,05 . Аналогичные результаты опубликовала Манчестерская группа (111 больных): 3–летняя выживаемость до прогрессирования в группе комбинированного химио–лучевого лечения 91% по сравнению с 73% в группе, получавшей только лучевую терапию расширенными полями. Программа Манчестерской группы интересна тем, что она очень короткая, состоит из 4 недель полихимиотерапии по схеме VAPEC–B (винкристин 1,4 мг/м2 1–й и 8–й дни, адрибластин 35 мг/м2 1–й и 15–й дни, преднизолон 50 мг внутрь с 1–го по 28 день ежедневно, этопозид 100 мг/м2 в/в с 15–го по 19 день ежедневно, блеомицин 10 мг/м2 1–й и 8–й дни). После двухнедельного интервала следует лучевая терапия на зоны исходного поражения. Вся программа выполняется за 10 недель . В 1978–88 гг. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также проводилось рандомизированное исследование по лечению этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия (4 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения) и радикальная лучевая терапия. Шестилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 88% и 63% соответственно – p<0,01 при одинаковой общей выживаемости.

Лечение больных промежуточной прогностической группы

Эта группа больных лимфомой Ходжкина наиболее многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы больных было доказано еще к началу 90–х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (1977–1982 гг.) 15–летняя общая выживаемость оказалась одинаковой – 69%, но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения – p<0,001. Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Опубликованные A.Preti с соавторами результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество комбинированной терапии как по 7–летней общей выживаемости (84% против 66% p<0,01), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34% – p<0,001) . Такие же результаты были получены при аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. Шестилетняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы) составила 88%, 77% и 94% соответственно (p<0,01), а безрецидивная выживаемость 46%, 60% и 87% соответственно (p<0,01). Однако в терапии этой группы до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии – надо ли облучать только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение на все лимфатические коллекторы выше диафрагмы. Два крупных рандомизированных исследования показали нецелесообразность широкопольного облучения в рамках комбинированной терапии. Французская кооперированная группа (1985 г., 218 больных) не выявила различия в 6–летнем безрецидивном течении при облучении только зон исходного поражения по сравнению с методикой расширенных полей (87% против 93% – р=0,15) в рамках комбинированного химио–лучевого лечения . Аналогичные данные были представлены Ruffer J–U. (GSHG) на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне. Рандомизировано 1068 больных, частота полных ремиссий оказалась одинаковой (97% и 98%), а 2–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 92% и 94%, при одинаковой общей выживаемости (97%) в обеих группах . В РОНЦ до 1989 г. эта группа больных получала комбинированное лечение: 6 циклов CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в дозе 36 Гр, а с 1990 г. по 2000 г. объем облучения был сокращен до зон исходного поражения в той же дозе. Медиана наблюдения составила 80 мес и 43 мес соответственно, частота полных ремиссий – 93% и 98%. Шестилетняя общая выживаемость достигла 94% и 97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения – 81% и 81% соответственно. Как видно из всех этих исследований, для больных с лимфомой Ходжкина сокращение объема лучевой терапии в рамках комбинированного химио–лучевого лечения до облучения только зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы

Для лечения этой группы больных всегда использовалась полихимиотерапия. Непосредственная эффективность лечения достигала 60–80% полных ремиссий, но 5–летняя выживаемость редко превышала 60%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла лишь 40% . В начале 80–х годов две группы исследователей (из Ванкувера и из Милана) предложили объединить в одной программе обе схемы полихимиотерапии первой линии (MOPP и ABVD) для повышения эффективности терапии. В 80–х – начале 90–х годов 9 крупных исследовательских групп провели многоцентровые рандомизированные исследования, пытаясь доказать преимущество 7–8–компонентной полихимиотерапии перед 4–компонентной. Только в 3 из 9 исследований было показано незначительное преимущество многокомпонентной химиотерапии перед 4–компонентной по безрецидивной выживаемости, однако остальные 6 исследований не выявили никаких различий .

В начале 90–х годов две группы исследователей – из Стэнфорда и из Германии (GHSG) – независимо друг от друга предложили новую концепцию для лечения этих больных. Проанализировав предшествовавшие программы лечения в большой группе больных (более 700 человек в группе GHSG), эти исследователи предложили иные принципы интенсификации лечения. Кроме объединения в одной схеме основных препаратов первой линии и эскалации доз, был сокращен интервал между циклами химиотерапии, чем достигалась более высокая еженедельная дозная нагрузка в течение всей программы лечения. Широкое внедрение в лечебную практику гранулоцитарных и макрофагальных колониестимулирующих факторов (граноцит, нейпоген, лейкомакс) позволило проводить всю программу лечения в оптимальном режиме без удлинения интервалов.

Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а GHSG – схемы ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный с добавлением лучевой терапии в дозе 30–36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Программа Stanford V состоит из 12–недельной беспрерывной полихимиотерапии и последующей лучевой терапии у больных, не достигших полной ремиссии. Лечение получили 126 больных и при 4,5–летней медиане наблюдения прогнозируемая 8–летняя общая выживаемость составила 96%, а выживаемость, свободная от неудач лечения – 89% . GHSG предложила программу, состоящую из 8 циклов полихимиотерапии ВЕАСОРР базового или эскалированного уровня с последующим облучением. Эта исследовательская группа представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в рандомизированном многоцентровом исследовании. Было проведено сравнение 8 циклов ВЕАСОРР базового (циклофосфамид 650 мг/м2 в 1–й день, адрибластин 25 мг/м2 в 1–й день, вепезид 100 мг/м2 1–3–й дни, прокарбазин 100 мг/м2 1–7 дни, преднизолон 40 мг/м2 1–8 дни, блеомицин 10 мг/м2 в 8–й день и винкристин 1,4 мг/м2 в 8–й день, курс возобновляется на 21–й день) и эскалированного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфамида) уровней, со стандартной полихимиотерапией СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех сравниваемых программах. Всего в исследование было включено 689 больных. Частота полных ремиссий составила 83%, 88% и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный. Статистически значимо больше было больных с прогрессированием заболевания в группе, получавшей СОРР/ABVD – 13% по сравнению с 9% и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный, что и обеспечило лучшую 2–летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения в группах, получавших ВЕАСОРР: 72%, 81%, 89% соответственно, р<0,05. Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР – 89%, 94%, 96% соответственно, однако различия статистически незначимы. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой – 3%, 1% и 2%, но в группе получавших ВЕАСОРР–эскалированный было больше миелоидных лейкозов (4 больных), в то время, как в группах, получавших СОРР/ABVD и ВЕАСОРР–базовый – неходжкинских лимфом – 4 и 5 соответственно.

В РОНЦ с декабря 1998 г. проводится лечение по программе ВЕАСОРР–базовый 67 больных. К январю 2002 г. закончили лечение, после чего прослежены в течение 3 месяцев и оценены 25 больных. Общее число циклов полихимиотерапии составило 192, но в стационаре проведено лишь 40 циклов – 20% от общего числа циклов, что свидетельствует о хорошей переносимости программы. Медиана наблюдения составила 17 месяцев. Острый миелоидный лейкоз М4 развился в полной ремиссии лимфомы Ходжкина у 1 больной. Частота полных ремиссий достигла 88%, выживаемость, свободная от неудач лечения на медиану наблюдения – 75%, а общая выживаемость – 83%.

Заключение

Таким образом, прошедшее столетие показало возможность излечения большинства больных лимфомой Ходжкина, а на рубеже столетий были сформулированы новые концепции лечения этих больных. Ушли в прошлое радикальная лучевая терапия и широкопольное облучение. Лучевая терапия стала применяться для всех больных только в сочетании с химиотерапией, исключительно на зоны поражения и в дозах не выше 30–40 Гр. Четко определилась тенденция к дальнейшему снижению суммарных очаговых доз облучения.

Основным лечебным принципом стало соответствие объема терапии объему опухолевой массы. Разделение больных на прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы позволило более адекватно выбирать программу лечения. Так, для благоприятной прогностической группы с минимальным объемом поражения показан минимальный объем лечения – 2–4 цикла химиотерапии + облучение только исходно пораженных лимфатических коллекторов; для промежуточной прогностической группы – 4–6 циклов полихимиотерапии + облучение только исходно пораженных зон; для неблагоприятной прогностической группы с большим объемом опухоли максимальный объем лечения – 8 циклов полихимиотерапии + облучение зон исходно больших массивов и/или зон с остаточными лимфатическими узлами.

Литература:

1. Клиническая онкогематология.// Ред. Волкова М.А. // Москва, Медицина, 2001.

4. Diehl V., Franklin J., Hansenclever D. et al. // Ann. of Oncol. – 1998. – V 9. (Suppl 5). – P. 68 – 71.

Лучевая терапия при лимфоме

Лучевая терапия при лимфоме

Программа лечения такого заболевания, как лимфома, зависит от вида патологии, ее распространенности, стадии болезни, реакции организма на препараты, возраста пациента и других факторов. Правильно подобранное адекватное лечение значительно повышает шансы на скорейшее выздоровление. Ниже описаны подробности применения лучевой терапии при лимфоме.

Принцип действия лучевой терапии

Лучевая терапия воздействует на онкологические новообразования с помощью высокоэнергетических лучей, которые разрушают патологические клетки, при этом причиняя минимальный вред здоровым тканям. Радиотерапия оказывает действие только на те области тела, куда направлены лучи. Обычно в случаях неходжкинских лимфом облучению подвергаются лимфатические узлы и окружающие их ткани.

В большинстве случаев радиационное воздействие назначается в комбинации с химиотерапией. В качестве самостоятельного метода лучевая терапия при лимфоме может быть использована лишь на первой стадии заболевания. Речь идет о вялотекущей форме НХЛ.

Процедуры проводятся в больнице, в отделении лучевой терапии. Длительность лечения зависит от стадии заболевания. Как правило, оно занимает около трех недель.

Планирование курса облучения

Для того чтобы радиационное воздействие было более эффективным, лечение должно тщательно планироваться. Целью такой подготовки является не только четкое определение направления лучей, но и оказание минимальной лучевой нагрузки на здоровые клетки.

Подготовку к процедурам проводит врач-радиолог в первый день посещения отделения лучевой терапии. Пациентам назначается компьютерная томография для того, чтобы провести облучение опухоли с максимальной точностью. Руководствуясь результатами обследования, радиолог определяет границы участка, подлежащего воздействию лучей.

В процессе планирования лучевой терапии применяются специальные компьютерные программы. Тщательное определение контуров крайне важно, потому что незначительное количество злокачественных клеток может концентрироваться, например, в слоях ткани, прилегающей к опухоли. Если данный участок не будет облучен, то возникнет вероятность рецидива.

В процессе планирования врач-радиолог определяет суммарную дозу облучения и выбирает режим фракционирования. На тело пациента специальным маркером наносятся метки в виде небольших точек, которые станут ориентирами для направления пучков радиолучей.

Если участок, подлежащий облучению, находится на коже или непосредственно под кожей, обычно компьютерная томография не требуется.

Во время проведения сеансов необходимо выполнять рекомендации врача, не совершать лишних движений и постараться полностью расслабиться. Пропускать процедуры нельзя, нужно строго придерживаться графика, назначенного радиологом.

Побочные эффекты

Возникновение негативных реакций организма при данном лечении связано с попаданием в кровь продуктов распада погибших раковых клеток. Лучевая терапия при лимфоме обычно не вызывает долгосрочных побочных эффектов. Чаще всего они затрагивают именно те участки тела, которые подверглись облучению. Например, лечение в области живота может вызвать тошноту или рвоту, облучение головы сопровождается выпадением волос, а терапия в области шеи спровоцирует боль в горле или изменение вкуса. Такие побочные явления могут быть умеренными или более выраженными – это зависит от интенсивности излучения и количества назначенных сеансов. Лечащий врач-онколог подскажет, какие реакции могут возникнуть, и назначит лекарства для их устранения.

Радиотерапия в программе лечения неходжкинских лимфом (НХЛ) может иметь и долгосрочные побочные эффекты. Подобные реакции случаются довольно редко, к ним относятся следующие проявления:

  • усталость и общее ухудшение самочувствия (продолжается несколько недель после завершения курса);
  • тошнота (врач назначает противорвотные препараты, а больному стоит перейти на жидкую пищу);
  • выпадение волос (в течение года после лечения волосы на голове и теле отрастают вновь).

Н.В. Ильин
Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт МЗ РФ, Санкт-Петербург

Томас Ходжкин был первым, кто предположил, что лимфаденопатия может быть проявлением самостоятельного первичного заболевания, а не только вторичным инфекционным или метастатическим процессом. Термин «злокачественная лимфома» впервые ввел в 1871 г. немецкий хирург Billroth.

Лучевая терапия как медицинская специальность началась с лечения больных злокачественными лимфомами 100 лет назад 11.09.1901 г., когда профессор William Pusey (Чикаго, США) провел однократные облучения пораженных лимфоузлов различных регионов у 2 больных лимфогранулематозом (ЛГМ), после чего опухолевые лимфоузлы значительно уменьшились. В следующем году (1902 г.) американский хирург Nickolas Senn на основании эффекта Х-лучей в отношении опухолевых лимфоузлов у 2 больных ЛГМ, предположил, что может быть ЛГМ будет излечиваться с помощью лучей Рентгена. Однако это произошло только через 60 лет.

Злокачественные лимфомы — ЛГМ и неходжкинские лимфомы (НХЛ) — являются потенциально излечимыми ионизирующей радиацией новообразованиями вследствие высокой радиочувствительности трансформированных лимфоидных клеток. Так, для клеток лимфоидного происхождения D0 лежит в области 0,5 Гр. В настоящее время установлено, что как при ЛГМ, так и при НХЛ опухолевой трансформации подвергается В-лимфоцит. Кроме того, лимфоидные опухоли характеризуются относительно быстрым ростом. Для НХЛ время удвоения их объема находится в пределах 20-40 дней (медиана 25 дней), а для лимфомы Ходжкина — 30-70 дней (медиана 50 дней). Все это обуславливает хороший непосредственный противоопухолевый эффект ионизирующей радиации, хотя имеется возможность ускоренной репопуляции выживших злокачественных клеток, в первую очередь, у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, что способствует первичной резистентности и раннему рецидивированию, особенно, при НХЛ высокой степени злокачественности. В связи с этим представляется оправданной интенсификация курса лучевого лечения с помощью ускоренного мультифракционирования дозы радиации.

Современные представления о механизмах терапевтического действия ионизирующей радиации дают дополнительную аргументацию в пользу применения небольших разовых доз при лучевой терапии злокачественных лимфом. В последнее время считается, что терапевтическая эффективность ионизирующего излучения формируется как за счет прямого повреждения ядерной ДНК опухолевых клеток, так и посредством воздействия на цитоплазматические мембраны, повреждение которых инициирует многоступенчатый метаболический путь сигнальной трансдукции, ведущий к различным биологическим реакциям, включая программированную клеточную гибель (апоптоз). В экспериментах на лимфоме мышей показано, что при дозах от 0,5 до 2,5 Гр возрастание частоты апоптозных телец коррелировало с увеличением дозы излучения, но дальнейшее повышение дозы уже не сказывалось на усилении апоптозного ответа клеток лимфомы. Это еще раз указывает на целесообразность использования мультифракционирования (1,2-1,5 Гр дважды в день) при лучевой терапии злокачественных лимфом; при этом интервал между фракциями должен быть не менее 4 ч, когда имеет место пик апоптоза.

История развития лучевой терапии злокачественных лимфом за 100 лет — это, прежде всего, история развития методов облучения больных ЛГМ, которые кратко представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Развитие методов лучевой терапии больных лимфогранулематозом.

Год Авторы Методика лучевой терапии
1925 R.Gilbert(Женева, Швейцария) Впервые понял необходимость и начал облучение не только опухолевого лимфоузла, но и всего лимфатического региона. 1931г. — первая публикация о 15 больных, леченных таким образом. Это стало причиной значительного снижения местных рецидивов и первым значительным успехом радиотерапии.
1938 З.А.Манкин(Ленинград, СССР) Первая в мире монография «Лимфогранулематоз», в которой автор суммировал сведения о морфологическом, клиническом, лучевом и симптоматическом лечении ЛГМ.
1940 С. Craft (Майями, США) 179 больных ЛГМ: 44% — живы более 3 лет, 10% — более 10 лет. Только лучевая терапия.
1950 V.Peters(Торонто, Канада) 1. Впервые введено профилактическое облучение, но только малыми дозами (400-800 R).2. Впервые показана возможность излечения больных ЛГМ ранних стадий с помощью фракционированного облучения до высоких доз (1800-5000 R).3. Первое серьезное исследование по выживаемости больных: 10-летняя выживаемость:Локализованный ЛГМ — I ст.-78%; II ст.-21%.Генерализованный ЛГМ — III-IV ст.-0%
1962 1966 1974 H. Kaplan(Стенфорд, США)V. Peters(Торонто, Канада)Симбирцева Л.П.(Ленинград, СССР) Именно у больных ЛГМ из-за необходимости облучения глубокозалегающих очагов опухоли начались клинические испытания ЛУЭ.1. Мегавольтные источники облучения.2. Введение крупнопольного облучения — расширенных полей, которые позволяют облучать значительные объемы тела с включением регионов с опухолью и зон субклинического распространения (профилактическое облучение). Одновременно облучение больших отделов лимфатической системы с защитой жизненно важных органов.Применение крупных фигурных полей стало стандартным и предпочтительным, т.к. позволяет одновременно облучать многие различные по глубине залегания очаги, сокращает сроки облучения, количество укладок за сеанс, упрощая задачу стыковки полей.
1981 Симбирцева Л.П., Виноградов В.М. Разработка и внедрение новой методики системной лучевой терапии — субтотального облучения тела у первичных больных ЛГМ и у больных с рецидивами, а также у больных неходжкинскими лимфомами.
1985 Корытова Л.И., Ильин Н.В. Разработка методики ускоренного мультифракционирования дозы радиации при крупнопольной лучевой терапии первичных больных ЛГМ
1985 Ильин Н.В. Начало рандомизированного исследования по изучению режима мультифракционированной дозы у больных ЛГМ (1,35 Гр 2 раза в день через 4 часа до суммарной дозы 40,5 Гр на опорные точки расчета).
1986 Корытова Л.И.,Ильин Н.В. Начало рандомизированного исследования по изучению субтотального облучения тела в разовых дозах 1-1,5 Гр до суммарной дозы 4-6 Гр на средний план в качестве эквивалента (альтернативы) цикла ПХТ СОРР (СVРР).
1999 Ильин Н.В. Внедрение методик мультифракционирования дозы и субтотального облучения тела больных злокачественными лимфомами в клиническую практику.

В последние годы значительно усложнились и стали более разнообразными радиационные поля при облучении больных злокачественными лимфомами. Современные их определения выглядят следующим образом:

IF (involved fields) — минимальное радиационное поле при ЛГМ; при этом учитываются лимфатические регионы для планирования облучения пораженных участков. Например, если поражены лимфоузлы в средней трети шеи, тогда IF включает облучение с этой стороны лимфоузлов подчелюстных, шейных и надключичных регионов, т.е. лимфоузлов от основания черепа до ключицы. Кроме того, в пораженные регионы отдельно включают преаурикулярные лимфоузлы, кольцо Вальдейера-Пирогова, лимфоузлы средостения, эпитрохлеарные (лимфоузлы медиальной части верхней половины верхней конечности), парааортально-селезеночные, подвздошные. Регион средостения включает лимфоузлы средостения, претрахеальные, паратрахеальные, параэзофагальные, ворот легких, внутренние маммарные и субкаринальные лимфоузлы.

EF (extended fields) — это IF + отдельные смежные лимфатические регионы (по клинической необходимости); используются нечасто. Чаще всего это нетрадиционные mantle и Y-inverted поля. Например, известна связь нижних шейных и надключичных лимфоузлов с верхними абдоминальными парааортальными лимфоузлами и селезенкой даже в отсутствие поражения средостения; если поражены надключичные лимфоузлы, то в облучение включают и верхние абдоминальные лимфоузлы и селезенку.

Mantle (мантиевидное поле)- включает все наддиафрагмальные лимфоузлы.

Minimantle — мантиевидное поле без средостения.

Mantle/paraaortic — включает все наддиафрагмальные и парааортальные лимфоузлы.

STLI и STNI (subtotal lymphoid irradiation и subtotal nodal irradiation) — синонимы. Включает все лимфоузлы выше диафрагмы + парааортальные + селезенка.

Extended mantle (расширенное мантиевидное поле) включает все лимфоузлы выше диафрагмы + верхние абдоминальные лимфоузлы (одно поле). Используется нечасто.

TLI и TNI (total lymphoid irradiation и total nodal irradiation) — синонимы; включают все основные регионы выше и ниже диафрагмы.

Другие группы (мезентериальные, эпитрохлеарные, локтевые, сакральные, брахиальные) редко поражаются при ЛГМ и не включаются в стандартные поля. Если они поражены, то надо модифицировать стандартные поля.

Айсберг-радиотерапия — проводится после ПХТ и включает исходно пораженные зоны >5 см и те узлы, которые остались после ПХТ.

ТОТ, СубТОТ, полуТОТ — системная лучевая терапия: тотальное облучение тела, субтотальное облучение тела, полутотальное облучение тела.

Представления об оптимальной суммарной очаговой дозе при ЛГМ несколько изменились за последнюю четверть века. Большинством центров Европы и Северной Америки принято, что при проведении только лучевой терапии для пораженных зон 20 Гр обеспечивает 50% локальный контроль, 30 Гр — 90%, 36 Гр — 95% и 40 Гр — 95% локального контроля опухоли. Для субклинических зон поражения 90% локального контроля обеспечивает уже 20 Гр, а 95% — 30 Гр. Для опухолевых лимфоузлов >5см в диаметре большинство центров используют по-прежнему 40-44 Гр.

При профилактическом облучении легкого, сердца, печени рекомендуется соответственно 15-17 Гр, 15 Гр и 22-24 Гр. Рекомендуемые разовые дозы на лимфоузлы при обычном фракционировании составляют 1,5-1,8 Гр, на сердце — 1,5 Гр, на легкое — 0,75-1,5 Гр, на печень — 1-1,5Гр.

15-летний опыт ЦНИРРИ по использованию мультифракционирования дозы радиации при крупнопольном облучении показал эквивалентность режима (1,2-1,35 Гр 2 раза в день через 4 ч до 40 Гр) обычному фракционированию, и поэтому суммарные очаговые дозы при этом остаются такими же, как указано выше. Разовые дозы на лимфоузлы при облучении 2 раза в день составляют 1-1,4 Гр, на сердце -1 Гр, на печень — 1-1,2 Гр; на легкое 1-1,3 Гр; если легкое облучается целиком (при его поражении), то проводится только один сеанс в день.

Общее происхождение из В-клеток ЛГМ и НХЛ и клинический опыт показывают, что ответ на облучение при этих опухолях очень схож, и, может быть, НХЛ даже более радиочувствительны. По последним данным американских ученых (R. Wilder et al, 2001) при НХЛ при размере пораженных лимфоузлов до 3,5 см облучение обычным фракционированием в дозе 29,1-39,1 Гр дает 100% локальный опухолевый контроль и эквивалентно 3 циклам ПХТ СНОР; при опухоли размерами 3,5-10 см такой же локальный контроль отмечен при дозах 39,2-50,8 Гр, что эквивалентно 3-6 циклам ПХТ СНОР. При больших опухолевых лимфоузлах (>10см в диаметре) 40 Гр вызывают лишь 70% локальный контроль; при этом 6 циклов ПХТ СНОР полностью контролируют местный опухолевый процесс.

Что касается комбинированного лечения злокачественных лимфом, то вопрос об уровне и необходимости снижения суммарной очаговой дозы лучевого компонента не изучен. Часть центров предпочитает оставить дозу без изменений, другие — снизить ее до 25-30 Гр.

Принципиальные подходы к лечению ЛГМ по вопросам применения крупнопольного облучения в качестве единственного метода и деталей комбинированного способа терапии различаются в специализированных центрах Европы и Американского континента, при этом результаты лечения в ведущих центрах мира при очень вариабельных подходах к нему практически одинаковы. К настоящему времени EORTC определены следующие общепринятые исходные неблагоприятные прогностические факторы при I-II стадиях: возраст >45 лет, мужской пол, COЭ?50 мм/ч при А, и СОЭ?30 мм/ч при В, большое средостение, 3 и более очагов поражения. Массивное поражение селезенки и наличие экстранодальных поражений приняты только немецкой группой по изучению ЛГМ (Diehl, 1998 г.).

Нами впервые отдельно в этом плане изучена группа из 224 первичных больных IIIА стадии. На основании 5 неблагоприятных факторов (поражение средостения, возраст >45 лет, лимфопения 45 лет, мужской пол, анемия (гемоглобин Роль лучевой терапии в лечении первичного ЛГМ

Клинические группы Роль лучевой терапии ПХТ Лучевая терапия
Объем облучения Дозы (Гр)
I-IIА благоприятная группа * Контроль клинических проявлений 0 Пора-
женные зоны (IF)
35 Гр — для пораженных зон

30 Гр — для суб-
клинических зон

I-IIА мужчины благо-
приятная группа
Контроль клинических проявлений и суб-
клинических зон
0 STNI-TNI
IIIА без неблаго-
приятных прогно-
стических признаков **
0 STNI-TNI
I-II, IIIА с неблаго-
приятными факторами ***
2-3 STNI-TNI
IIIВ неблаго-
приятная группа
4-6 Пора-
женные зоны (IF) или STNI
30 Гр
I-IVВ **** Контроль клинических зон или областей поражения после ПХТ 6-8 или высоко-дозная терапия IF, системная лучевая терапия 20-30 Гр

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *