Иммунитет после туберкулеза

Работа посвящена описанию некоторых аспектов заболевания туберкулезом. Описано взаимодействие иммунной системы и возбудителя болезни, так же приведена статистика заболеваемости туберкулезом в разных странах мира.

Ещё задолго до открытия природы инфекционных заболеваний предполагали, что туберкулёз — заразная болезнь.

В вавилонском Кодексе Хаммурапи было закреплено право на развод с больной женой, у которой имелись симптомы лёгочного туберкулёза. В Индии, Португалии и Венеции были законы, требующие сообщать о всех подобных случаях.

В 1819 году Рене Лаэннек предложил метод аускультации легких; это имело большое значение в разработке методов диагностики туберкулеза.

В середине XIX веке французский морской врач Б. Вильмен наблюдал распространение туберкулёза на корабле от одного больного матроса. Для доказательства инфекционной природы Вильмен собирал мокроту больных и пропитывал ею подстилку для морских свинок. Свинки заболевали туберкулёзом и умирали от него. Вильмен пришел к выводу, что туберкулёз – заразная («вирулентная») болезнь. Инфекционную природу туберкулёза подтвердил также патолог Ю. Конгейм в 1879 году. Он помещал кусочки органов больных туберкулёзом в переднюю камеру глаза кролика и наблюдал образование туберкулёзных бугорков.

В 1882 году в Германии Роберт Кох после 17 лет работы в лаборатории открыл возбудителя туберкулёза, которого назвали бациллой Коха.

Тема заболевания туберкулезом очень актуальна и в наше время. Туберкулез – это одно из самых больших социальных проблем и распространенных в нашем мире. Не смотря, на то, что он возник давным-давно, люди до сих пор не могут его вылечить. Причин заболеваемости много и она из них в том, что иммунная система играет не последнюю роль в организме в борьбе против Mycobacteriumtuberculosis.

При туберкулезе в организме происходит поражение тканей, богатых кислородом и кровью микобактериями (Mycobacteriumtuberculosis), поэтому чаще всего поражаются легкие, но возможно поражение и других органов.

На разных этапах заболевания туберкулезом, происходит изменения в работе иммунной системы, изменяется иммунный статус организма.

Иммунитет при туберкулезе существенно отличается от иммунитета при других инфекциях. Инфицирования микобактериями туберкулеза не всегда сопровождается развитием заболевания у человека и животных, что свидетельствует о наличии естественной устойчивости к ним (проявляется естественный иммунитет). Естественная устойчивость основывается на способности организма уничтожать возбудителя заболевания и предотвратить болезни. Естественный природный противотуберкулезный иммунитет неодинаково выражен у разных видов животных. Среди млекопитающих слабой резистентностью обладают морские свинки, кролики, обезьяны; относительно устойчивые белые мыши, человек; всего устойчивые крысы и собаки .

В основе естественной резистентности лежат неиммунологические феномены: защитное действие неповрежденной кожи и слизистых оболочек, физико-химические особенности тканей, антимикробные гуморальные факторы (лизоцим и др.). В механизме естественной резистентности особая роль отводится фагоцитирующим клеткам, особенно макрофагам. Для туберкулеза характерно внутриклеточное паразитирование возбудителя, но взаимодействие МБТ и макрофагов не всегда заканчивается разрушением микроба.

Форма течения заболевания туберкулезом может быть двух видов: активная и латентная. Иммунная система играет огромную роль при этом. В противотуберкулезной защите и развитии иммунного ответа важную роль играют фагоциты (макрофаги), клетки эндотелия кровеносных сосудов, антитела, так же сохранение антигенных детерминант на клеточных элементах и сыворотках крови. Действие иммунной системы проявляется способностью организма устранять возбудителя заболевания и предотвратить болезнь. Высокой миссией в организме при болезни обладают фагоциты, особенно макрофаги, тесно взаимодействующие с лимфоцитами. Лимфоциты оказывают на макрофаги специфическое влияние, с помощью синтезируемых ими цитокинов. Благодаря этому они притягивают в очаг повторного вторжения микобактерии .

Клетки эндотелия кровеносных сосудов выделяют биологические активные вещества, обеспечивающие взаимодействие эндотелия с Т-лимфоцитами, макрофагами, нейрофилоцитами и тромбоцитами.

Иммунологическая память можно назвать феноменом. Заболевание на наш взгляд связано с пониженной резистентностью организма к туберкулезу, снижением естественной сопротивляемости у людей, болеющих диабетом, корью, ВИЧ- инфекцией и других заболеваний, т.е. у лиц с нарушенной иммунной системой.

Различная степень естественной устойчивости к туберкулезу у различных видов животных и человека ученые связывают с генетическими факторами, определяющими разную склонность к заболеваемости разных людей.

По статистике на 2015 год смертность по России от туберкулеза составляет 25 тысяч человек. В некоторых областях показатель по сравнению с другими выше, а в некоторых наоборот идет на спад.

Статистика заболевания туберкулезом на 2008-2011 гг. в разных странах продемонстрированы в таблице 1.

Таблица 1. Заболеваемость туберкулезом в разных странах

Название стран

2008 год

2009 год

2010 год

2011 год

Австралия

Бразилия

Экваториальная Гвинея

Франция

Гаити

Индия

Гонконг, Китай

Япония

ЮАР

Россия

По данным таблицы можно сделать вывод, что туберкулез является широко распространенным заболеванием и может коснуться каждого из нас . И Россия находится не на последнем месте. Для исключения заражения нужно и необходимо соблюдать правило безопасности при общении с больными туберкулезом людьми. Соблюдать правила личной гигиены: чаще мыть руки, проходить по плану проверку в больнице и т.д., а так же не забывать о том, что туберкулез всегда рядом с нами.

Таким образом, если человек обладает хорошим иммунитетом, высокой естественной сопротивляемостью организма, соблюдает правила личной гигиены, регулярно посещает врачей, следит за своим здоровьем — то и туберкулез ему не страшен.

Библиографический список

Иммунология туберкулеза

Особенности патогенеза туберкулеза тесно зависят от качества и последовательности иммунных реакций, которые развиваются в организме человека после проникновения в него вирулентных туберкулезных микобактерий. Именно состояние иммунитета определяет как устойчивость организма к инфекции, так и возможность развития активного туберкулеза. Более того, после развития болезни от состояния иммунной системы зависит, как будет протекать туберкулез: в виде ограниченной нетяжелой формы, или с обширным поражением легких и даже внутренних органов, что бывает при генерализации туберкулезной инфекции, то есть распространении процесса на весь организм.

Иммунитет –специфическая реактивность, способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетической чужеродности; способность высших организмов распознавать, уничтожать и элиминировать генетически чужеродные вещества (Р.В.Петров).

Клетками иммунной системы, на которые возложены ключевые функции по реализации приобретенного иммунитета, являются лимфоциты, которые представляют собой разновидность лейкоцитов. У человека имеется два типа иммунитета: клеточный и гуморальный. Гуморальный иммунитет обеспечивается В-лимфоцитами, которые синтезируют антитела, или иммуноглобулины. В клеточном иммунитете участвуют специальные иммунные клетки, в основном, Т-лимфоциты.

Большая часть лимфоцитов отвечает за приобретенный иммунитет: они распознают возбудителей инфекции внутри или вне клеток, в тканях, в крови. На поверхности мембран лейкоцитов человека, в том числе и на лимфоцитах, имеются специальные белки, которые участвуют в выполнении многих сложных функций, а также служат маркерами (метками). Эти белки получили название кластеров дифференцировки, или CD (сокращенно от английского словосочетания — cluster of differentiation, cluster designation). Разновидность меток, находящихся на поверхности клетки, зависит от ее вида, степени ее зрелости, способности выполнять определенные функции.

На всех В-лимфоцитах находится CD20, на поверхности зрелых В-лимфоцитов в 60 – 80 % случаев определяется – CD22. На всех Т-лимфоцитах экспрессирован общий кластер дифференцировки – CD3.

Т-лимфоциты, или CD3–клетки, делятся на:

1. Т-лимфоциты хелперы –клетки способствующие синтезу антител и других иммунных клеток (от английского to help – «помогать»). Кроме общего кластера дифференцировки CD3, эти лимфоциты имеют еще один, соответствующий их функциям – CD4. Таким образом, Т-хелперы можно обозначить как CD3CD4-клетки, но в литературе встречается просто аббревиатура — CD4.

2. Т-лимфоциты супрессоры – клетки, подавляющие синтез антител (от английского to supress – «подавлять»): CD3CD8-лимфоциты, или просто – CD8.

3. Т-лимфоциты киллеры – клетки, осуществляющие цитотоксический эффект (от английского to kill – «убивать»): CD3CD8-лимфоциты, или просто – CD8.

В организме человека имеются еще натуральные киллеры (NK) – лимфоцитоподобные клетки, лишенные признаков Т- и В-лимфоцитов. Они имеют кластер дифференцировки CD16 и способны уничтожать опухолевые клетки или клетки, инфицированные вирусами.

В эпоху распространения ВИЧ-инфекции, следует помнить, что ВИЧ уничтожает те лимфоциты, которые имеют на своей поверхности CD4, поэтому «парализует» развитие как гуморального, так и клеточного иммунитета. Это делает человека беззащитным от инфекций, в том числе и туберкулезной.

Центральное место в механизме противотуберкулезного иммунитета и специфического туберкулезного воспаления принадлежит клеточному звену иммунной системы с развитием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) или туберкулиновой аллергии. Основными действующими лицами ГЗТ являются:

· Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа (Тh1) или CD4;

· Макрофаги;

· Дендритные клетки (при поступлении антигена через кожу – клетки Лангерганса);

· Цитокины (интерлейкин-2, интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, лимфотоксин, гранулоцитарно-макрофагальний колониестимулирующий фактор и др.).

Гуморальное звено иммунной системы также принимает участие в развитии специфического воспаления: противотуберкулезные антитела улучшают фагоцитоз и образовывают иммунные комплексы, которые повреждают сосуды, нарушают трофику тканей и способствуют развитию деструкции.

При первичном попадании в организм (чаще в легкие) происходит следующее:

1. МБТ поглощаются и обрабатываются дендритными клетками.

2. Дендритные клетки транспортируют фрагменты антигена в ближайший лимфатический узел, где представляют (презентируют) этот антиген «наивным» Т-хелперам (Тh0).

3. В ответ на антигенный стимул Тh0 активируются, размножаются и дифференцируются в сенсибилизированные к данному антигену Тh1. После этого сенсибилизированные Тh1 покидают лимфатический узел и расселяются в разные отделы иммунной системы.

4. На этом заканчивается первичный контакт с антигеном, главным следствием которого является появление Тh1, сенсибилизированных к микобактериальному антигену

При повторном попадании МБТ в организм:

1. МБТ поглощаются макрофагами, которые презентируют микобактериальные антигены сенсибилизированным Тh1.

2. В результате Тh1 активируются и продуцируют цитокины — индукторы иммунного воспаления (интерлейкин-2, интерферон-гамма, лимфотоксин, фактор некроза опухолей и др.).

3. Эти цитокины вызывают активацию макрофагов и усиливают их способность разрушать МБТ путем выделения лизосомальных гидролаз, активных форм кислорода и азота.

4. В свою очередь, активированные макрофаги также секретируют цитокины, привлекающие в зону туберкулезного воспаления дополнительные моноциты, которые присоединяются к макрофагам и помогают им уничтожать МБТ и выводить их из организма.

Если указанные совместные усилия достигают цели, то тогда реакция гиперчувствительности замедленного типа заканчивается, инфильтрат рассасывается, иммунное воспаление ликвидируется. Когда этих действий не достаточно начинается образование туберкулезной гранулемы, которая ограничивает зону поражения и содержит в центре участок омертвевшей ткани в виде казеозного некроза. Формирование гранулем отражает способность организма к продуктивному воспалению. Особенности клеточного состава гранулемы и выраженность некротических изменений зависят от характера клеточных реакций.

При продуктивной клеточной реакции в составе гранулемы преобладают эпителиоидные, макрофагальные, многоядерные гигантские клетки Пирогова-Лангханса. Снаружи скапливаются фибробласты, синтезирующие коллаген. Некроз в центре гранулемы выражен слабо, иногда отсутствует.

При экссудативной клеточной реакции увеличивается зона некроза, которая занимает более половины объема гранулемы. В клеточном слое превалируют макрофаги и лимфоидные элементы, эпителиоидных и гигантских клеток немного.

Преимущественно альтеративная реакция характеризуется формированием некротических гранулем со слабо выраженным или отсутствующим клеточным валом.

Резкое угнетение клеточного звена иммунной системы приводит к превалированию гуморальных реакций и преобладанию альтеративно-экссудативного компонента воспаления, что способствует быстрому прогрессированию патологического процесса и образованию участков деструкции легочной ткани.

Вопросы для самоконтроля

1. Как рассчитывается показатель заболеваемости туберкулезом?

2. Как рассчитывается показатель распространенности туберкулеза?

3. Как рассчитывается показатель смертности от туберкулеза?

4. Кто является основным источником инфекции при туберкулезе?

5. Какой путь передачи туберкулезной инфекции является наиболее опасным?

6. Какие типы микобактерии туберкулеза могут вызвать развитие туберкулеза у человека?

7. Какие основные свойства МБТ?

8. Как называется среда для выращивания туберкулезных микобактерий?

9. Когда развивается первичный туберкулез?

10. Как называется некроз, который возникает при туберкулезе?

11. Из каких трех компонентов состоит первичный туберкулезный комплекс?

12. Из чего состоит туберкулезная гранулема?

13. Какой тип иммунной реакции лежит в основе туберкулезного воспаления?

14. Какие рецепторы (кластеры дифференцировки) имеют все В-лимфоциты и зрелые В-лимфоциты?

15. Какие рецепторы (кластеры дифференцировки) имеют все Т-лимфоциты, Т-лимфоциты хелперы и Т-лимфоциты супрессоры?

16. Какие клетки поражает ВИЧ?

Конспект лекций по туберкулезу (Е. С. Мостовая, 2009)

Вопрос 3. Иммунология туберкулеза

1. В предварительных научных исследованиях была охарактеризована роль CD4 T-лимфоцитов. Они играют важную роль в формировании противотуберкулезного иммунитета. Особенно их роль стала понятной в связи с ростом числа больных туберкулезом среди лиц, инфицированных вирусом СПИДа. Среди этой группы больных отмечается особенно высокий рост числа больных с реактивированным латентным туберкулезом. Патогенетическая роль этой популяции лимфоцитов предопределяется их способностью распознавать антигены большого комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, или в сокращенной форме – MHC ІІ класса). Так распознаются дендритные клетки и макрофаги, в вакуолях которых находится антигенный пептид.

В противоположность этим иммунологическим механизмам MHC – І представлены молекулы антигенов, которые активируют CD8 T-лимфоциты. Этот иммунологический механизм контролирует транспорт антигена из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум. Так как Mycobacterium tuberculosis первично живет в вакуолях больше, чем в цитоплазме клеток, то, казалось, маловероятна роль данной популяции лимфоцитов в формировании противотуберкулезного иммунитета. Однако в исследованиях, которые были проведены Muller et al. (1987), было показано участие CD8 Т-лимфоцитов в механизмах элиминации M. tuberculosis из ткани селезенки экспериментальной линии мышей (gene disrupted).

Антимикробная активность CD8 T-лимфоцитов может достигаться несколькими путями. Лимфоциты этой популяции могут быть источниками продукции таких цитокинов, какими являются интерферон-гамма (IFN-g) и TNF-a. CD8 Т-лимфоциты могут оказывать протективный эффект прямым действием, направленным против макрофагов, находящихся в тканях и захвативших M. tuberculosis. Продукция цитокинов играет важную роль в активации макрофагов. CD4, CD8 Т-лимфоциты секретируют INF-g и TNF-a, концентрация которых возрастает в очаге воспаления. Другой механизм, с помощью которого инфицированные макрофаги поражаются CD8 Т-лимфоцитами, связывают со способностью клеток убивать макрофаги с помощью перфорина. Перфорин является протеином, который синтезируется гранулами CD8 Т-лимфоцитов. С помощью указанного протеина перфорируется мембрана макрофагов, и через них внутрь клетки проникают такие токсические пептиды, какими являются гранзимы или гранулизин, которые ускоряют процесс апоптоза макрофагов. Апоптоз макрофагов может быть также осуществлен через механизм Fas-лиганда, который приводит к активации CD8 Т-лимфоцитов.

Таким образом, CD8 Т-лимфоциты имеют несколько механизмов антимикробного действия, среди которых более изученными являются прямые цитотоксические эффекты, участие в продукции провоспалительных цитокинов, синтез целого ряда пептидов с выраженными токсическими свойствами. Эти клетки могут в значительной степени компенсировать функциональную неполноценность CD4 Т-лимфоцитов.

Недавними исследованиями Stenger S. еt al. (1997) было показано прямое цитотоксическое действие CD8 Т-лимфоцитов, направленное против M. tuberculosis, находящихся внутриклеточно. Этот механизм прямого поражения микобактерий связывают со способностью человеческих лимфоцитов продуцировать гранулизин. Данный механизм невозможно исследовать в экспериментальных условиях, так как лимфоциты животных не вырабатывают этот тип пептида. Однако остается много неизученных вопросов, связанных с генетическими механизмами регулирования кинетики жизненного цикла лимфоцитов, особенностей формирования их воспалительной активности, продукции целого ряда цитокинов, перфорина, гранзимов и других биологически активных веществ.

Каждый Т-лимфоцит имеет специфический эпитоп, или короткую цепь аминокислот в структуре антигена. Идентификация антигенов, или эпитопов является важным этапом в расшифровке механизмов защиты, так как эту информацию необходимо использовать в конструировании нового поколения вакцин. В классическом варианте CD8 Т-лимфоциты распознаются пептидами, входящими в структуру MHC Ia. Эта популяция лимфоцитов способна также распознавать антигены MHC I; при этом имеются ввиду такие молекулы, как CD1 или MHC Ib. Исследование генома микобактерий диктует необходимость получить информацию о роли и месте классического и неклассического пути его взаимодействия с иммунной системой хозяина. Эти данные сегодня имеют значение в трактовке разных клинических проявлений туберкулеза. Так, характеристика классического и неклассического MHC позволила выделить клоны лимфоцитов с повышенной и пониженной продукцией IFN-g. Специфические антигены M. tuberculosis, которые оказывают влияние на противовоспалительную активность Т-лимфоцитов, являются секреторными антигенами и включают такие, как 6, Ag85A, Ag85B, 38 kD, шоковый белок 65 и липопротеин 19 kD. CD8 Т-лимфоциты имеют специфические эпитопы для раннего секреторного антигена 6, который отсутствует в M. bovis, Bacille Calmette – Guerin (BCG). С данным антигеном связывают активацию лимфоцитов и начало продукции интерферона. В настоящее время активно исследуется способность лимфоцитов к продукции интерферона g в зависимости от активности туберкулезного процесса и участия как классического пути MHC–Ia, так и неклассического MHC–Ib. Lalvani A. etal. (1998) установили, что у здоровых индивидуумов, у которых была положительная реакция на туберкулин CD8, Т-лимфоциты синтезируют более низкие концентрации гамма – интерферона, чем у здоровых людей, у которых реакция на туберкулин была отрицательной. При этом было установлено, что более чем в 96 % случаев наблюдался неклассический MHC–Ib.

Таким образом, проведенные исследования в последние годы по установлению роли CD8 Т-лимфоцитов в патогенезе туберкулезного процесса свидетельствуют об их активном участии в формировании иммунологических реакций. Эти данные позволяют рассматривать принципиально новые подходы в конструировании вакцин в борьбе с туберкулезом. Существующие вакцины построены исходя из роли и значения в туберкулезном процессе CD4 Т-лимфоцитов; следует подчеркнуть их низкую эффективность в борьбе с туберкулезом у взрослых. Этот факт имеет большое значение в планировании новых подходов при конструировании вакцин нового поколения. Большое значение следует придать и такому фактору, как способность CD8 Т-лимфоцитов распознавать макрофаги, которые фагоцитировали M. tuberculosis, и приводить их к гибели непосредственно в очаге воспалительной реакции. Однако остается большое количество неизученных вопросов, к которым следует отнести взаимодействие различных популяций лимфоцитов, устойчивость иммунитета, особенно в отдаленные сроки наблюдения, оценку эффективности выработанной стратегии в разработке вакцин нового поколения.

1. Иммунитет при туберкулезе имеет свои особенности. Он нестерильный, т. е. поддерживается бактериями, персистирующими в организме и обеспечивающими состояние инфицированности. Иммунитет неустойчивый, так как те самые бактерии, которые обеспечивают инфицированность, могут явиться причиной эндогенной инфекции. Особенностью является и выработка антител, т. е. гуморальный иммунный ответ, не коррелирующий с напряженностью иммунитета, и таким образом, антитела не играют существенной роли в противотуберкулезном иммунитете. Антитела являются лишь «свидетелями» иммунитета и не оказывают ингибирующего действия на возбудителя. И наконец, основной механизм противотуберкулезного иммунитета – клеточный. Реализация его осуществляется через гиперчувствительность замедленного типа с ярко выраженным аллергическим компонентом и механизмы неспецифической защиты – антимикробную резистентность, которая осуществляется за счет активности системы комплемента и фагоцитов, но фагоцитоз часто при этом остается незавершенным.

Методическую разработку составила ассистент кафедры туберкулеза

Клиническая иммунология при туберкулезе.

Определения и основные понятия из общей и частной клинической иммунологии.

Механизм развития и реализации противотуберкулезного иммунитета.

Иммунологический статус больных туберкулезом.

Определения и основные понятия из общей и частной клинической иммунологии.

Иммунитет

-способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности — от бактерий, вирусов, простейших, червей, белков, клеток, тканей, измененных аутоантигенов, в том числе раковых ( Р.В. Петров, 1982).

— биологическая реактивность организма, направленная на поддержание гомеостаза генетически детерминированной физико-химической структуры макромолекул и клеток организма (А.Е. Вершигора, 1990).

Иммунная система – совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток тела. Она характеризуется, прежде всего, специфичностью её реакций, спектром специфичности антител и лимфоцитов, а также существованием феномена иммунологической памяти.

Органы иммунной системы –центральные: костный мозг, вилочковая железа, лимфатические образования кишечника, червеобразный отросток. В них созревание лимфоцитов происходит без существенного влияния антигенов.

-периферические: селезенка, лимфатические узлы и скопления лимфоидной ткани. Их развитие непосредственно зависит от антигенного воздействия.. В периферических органах выделяют тимус – зависимые зоны: периартериальные области белой пульпы селезёнки, паракортикальная зона лимфатического узла, тимус-независимые зоны: кора лимфатического узла, лимфоидные муфты и фолликулы белой пульпы селезёнки.

Виды иммунитета: 1)Видовой* и приобретённый*.

Приобретенный: естественный* и искусственный*,

активный* и пассивный.

2)Противоопухолевый, противовирусный,

антибактериальный*, трансплантационный.

3)Местный* и общий*.

* Виды иммунитета, имеющие значение при туберкулезе.

( Поствакцинальный иммунитет – приобретенный, искуственный, активный;

Постинфекционный иммунитет – приобретенный, естественный, активный).

Видовой иммунитет.Синонимы – конституциональный иммунитет, врожденный иммунитет, неспецифическая резистентность, естественная резистентность, неспецифическая реактивность. Он не зависит от предшествующей реакции Аг-Ат. Это врождённые неспецифические механизмы резистентности. Неспецифическая резистентность осуществляется клеточными и гуморальными факторами, тесно взаимодействующими в достижении конечного эффекта – катаболизма чужеродной субстанции: макрофагами и нейтрофилами, комплементом и лизоцимом и некоторыми другими клетками и растворимыми факторами (лейкины, эритрин, в-лизины, пропердин, нормальные антитела сыворотки крови, С- реактивный белок и др.). К неспецифической резистентности относится барьерная функция кожи и слизистых, которые являются механическим барьером и выделяют бактерицидные вещества. Ингибируют рост и убивают микробы и вирусы слюна, слёзная жидкость, желудочный сок и пищеварительные ферменты. Нормальная микрофлора подавляет развитие патогенных микроорганизмов. Выделительная функция почек способствует элиминации некоторых вирусов. Видовая резистентность к инфекционным заболеваниям – это генетически обусловленная невосприимчивость одного вида животных к инфекционным заболеваниям других видов. В её основе лежит биологическая особенность данного вида животных: температура тела, отсутствие специфических рецепторов, отсутствие определённых метаболитов. Так животные не болеют сифилисом, за исключением обезьян, человек не восприимчив к чуме свиней и холере кур.

Кожа и слизистые оболочки – первая линия защиты. Удаление прилипших микроорганизмов возможно при слущивании эпидермиса и в результате мерцания ресничек эпителия при нормальной работе мукоцилиарного аппарата. Кожа и слизистые вырабатывают бактерицидные вещества. Молочная кислота пота и ненасыщенные жирные кислоты сальных желёз обладают также бактерицидным действием. Слюна и молоко содержат лактопероксидазную систему, обладающую антибактериальной активностью. Слизистые оболочки продуцируют слизь, с которой удаляются бактерии. Слизь из носа, слёзы, слюна и моча содержат бактерицидный фермент лизоцим.

Содержимое желудка обладает бактерицидными свойствами из-за низкого pH – 6,0. Бактерицидными свойствами обладают продукты расщепления желчных кислот, образующиеся в тонкой кишке. Развитию бактерий препятствует кислый секрет влагалища. Бактерицидная активность присуща простатическому соку и семенной жидкости.

Проникновению вирусов и бактерий в слизистую препятствуют секреторные IgA. Бактерии, преодолевшие эту защиту, встречают внутренний барьер. Первыми здесь являются полиморфонуклеары. Если они не обеспечивают защиту, то вступают макрофаги.

Неспецифическая реактивность при туберкулезе: при аэрогенном заражении имеет значение система мукоцилиарного клиренса, при энтеральном – всасывающая функция кишечника, при контактном – целостность кожи и слизистых. Гуморальные факторы естественной резистентности имеют определенное значение в защите от туберкулеза у новорожденных (комплемент, лизоцим, пропердин, интерферон и т.д.). Значение «местных факторов» (сурфактанта, секреторного иммуноглобулина А, соотношение в бронхо-альвеолярном содержимом Т- и В – лимфоцитов, опсонизирующих факторов и т.д.) в защите от туберкулеза является одной из нерешенных, но активно изучаемых современных проблем клинической иммунологии.

Определенную роль в противотуберкулезной защите играет состояние фагоцитарной системы как в неиммунном, так и в иммунном организме. При первичном инфицировании микобактерии, попавшие в организм, распознаются макрофагами как инородные тела и фагоцитируются. Переваривающая способность неспецифически активированных макрофагов зависит от состояния макроорганизма и от вирулентности микобактерий.

В иммунном организме активация макрофагов и эффективный фагоцитоз микобактерий связаны с наличием сенсибилизированнных Т-лимфоцитов. Таким образом, специфический и неспецифический компоненты реакции, обеспечивающих разрушение и элиминацию микроорганизма, находятся в тесном взаимодействии и разделить их в ходе иммунного ответа не всегда возможно.

Приобретённый иммунитет –строго специфичен. Осуществляется с помощью клеточных ( Т- и В- лимфоцитов) и гуморальных факторов иммунитета (антитела). При этом в межклеточной кооперации участвуют макрофаги, система комплемента (неспецифический компонент реакций).

Приобретённый иммунитет может быть нескольких видов:1) естественный активный, возникающий после перенесённого заболевания; 2) естественный пассивный, обусловленный поступлением в организм плода специфических антител через плаценту и ребёнку с молоком матери; 3) искусственный активный, возникающий после вакцинации; 4) искусственный пассивный, возникающий после введения готовых антител с иммунной сывороткой. Активный иммунитет обычно сохраняется несколько лет, а пассивный – на протяжении нескольких недель, месяцев.

В настоящее время в иммунологии известны шесть форм специфических реакций, из которых складывается иммунологическая реактивность: 1) выработка антител, 2)гиперчувствительность немедленного типа, 3)гиперчувствительность замедленного типа, 4)иммунологическая память, 5)иммунологическая толерантность, 6)идиотип – антиидиотипическое взаимодействие.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) –реакция между антигеном и сенсибилизированными Т- лимфоцитами с последующим (через 24 — 48 часов) развитием аллергического воспаления.

Развитие ГЗТпроисходит:

1) при бактериальных инфекциях – туберкулезе, лепре, туляремии, бруцеллезе, сифилисе, гонорее, коклюше;

2) при вирусных инфекциях — корь, герпес, оспа;

3) при грибковых инфекциях – кандидоз, гистоплазмоз;

4) при протозойных инфекциях – токсаплазмоз, малярия, лейшманиоз, трипаносомоз;

5) при гельминтозах;

6) в неинфекционной иммунологии – развитие трансплантационного иммунитета; как особая форма аллергии — множество производственных и бытовых дерматитов, колитов и других заболеваний, вызываемых агентами, способными стимулировать ГЗТ.

Туберкулез является классической моделью ГЗТ.

Морфологическим проявлением развития ГЗТ является формирование гранулем.

Выявление ГЗТ при туберкулезе — in vivo — кожные пробы с антигеном (туберкулинодиагностика), in vitro наиболее часто используются — реакция бласттрансформации лимфоцитов с туберкулином и реакция торможения миграции лейкоцитов с тем же антигеном (выявление сенсибилизированных лимфоцитов).

Фагоцитоз –поглощение частиц специальными подвижными и фиксированными клетками крови и тканей.

У млекопитающих фагоцитоз осуществляют две системы клеток – полиморфонуклеары, или гранулоциты, и макрофаги. Распознавание чужеродности фагоцитами осуществляется непосредственно или при помощи антител и комплемента.

Исходы фагоцитоза – гибель микроба, гибель фагоцита и симбиоз.

Стадии фагоцитоза — хемотаксис, адгезия, инвагинация и образование фагосомы, затем фаголизосомы и разрушение чужеродного агента.

Фагоцитоз при туберкулезе осуществляется макрофагальной системой. Микобактерии, попадая в макрофаги, могут сохраняться и даже продолжать размножение. Корд-фактор, определяющий вирулентность микобактерий, тормозит образование фаголизосом и лизис микобактерий. В тех случаях, когда процесс переваривания микобактерий блокируется, происходит разрушение макрофагов и выход микобактерий из поглотивших их клеток.

Бактерицидное действие макрофагов осуществляется кислородзависимыми и кислороднезависимыми механизмами. При туберкулезе большинство исследователей подчеркивает ведущее значение кислородзависимой бактерицидности в отношении микобактерий, не отрицая роли кислороднезависимых механизмов.

Кислороднезависимая бактерицидность осуществляется: анаэробными условиями и снижением рН до 4.0 в вакуолях (не влияет на микобактерии туберкулеза); действием лизосомальных ферментов – протеаз, липаз, эстераз, карбогидраз и т.д. Этот процесс энергозависимый, поэтому в присутствии глюкозы переваривающая способность повышается, а при ее снижении – уменьшается.

Кислородзависимая бактерицидность:

1. О2 + О2 + NADH 2 О2 — + NAD+ + H+

2. О2 — + О2 — + 2 H+ О2 + H2 О2

О2 – оказывает выраженный бактерицидный эффект.

В результате эффективного фагоцитоза происходит захват, деградация чужеродных веществ, их переработка и презентация антигена, а также выработка и секреция целого комплекса биологически активных веществ (цитокинов), участвующих в иммуноморфологических реакциях: компонентов комплемента (С2,С3,С4,С5), лизоцима, интерферона (гамма – интерферона), фактора некроза опухолей, интерлейкина – 1 и др.

Таким образом, фагоцитоз инициирует развитие ГЗТ, презентируя переработанный антиген и выделяя интерлейкин –1, активирующий Т-лимфоциты, а в ходе развития ГЗТ образуются сенсибилизированные Т- лимфоциты, активирующие процесс фагоцитоза.

Иммунный статус – определяется количеством и активностью циркулирующих лимфоидных и фагоцитарных клеток, состоянием системы комплемента, факторов неспецифической резистентности, количеством и функцией киллерных клеток, концентрацией иммуноглобулинов, специфических антител, интерлейкинов и др. показателями иммунных нарушений.

Вторичный иммунодефицит (иммунная недостаточность) –приобретенное состояние, характеризующееся неспособностью реализовать какие – либо звенья иммунного ответа. Дефицит клеточного звена иммунитета может быть обусловлен не только уменьшением количества иммунокомпетентных клеток, но и нарушением их функциональной активности, а также нарушениями межклеточной кооперации в ходе иммунного ответа.

  1. Механизм развития и реализации противотуберкулезного иммунитета.

Изучению роли факторов неспецифической реактивности и специфического противотуберкулезного иммунитета, а так же механизмов индукции различных феноменов при туберкулезе и их взаимосвязи с резистентностью к туберкулезной инфекции посвящено большое число исследований. С современных позиций можно сформулировать следующие основные положения противотуберкулезного иммунитета.

В основе формирования и реализации противотуберкулезного иммунитета лежит развитие гиперчувствительности замедленного типа на антигены микобактерий туберкулеза. Антигенным компонентом микобактерий, индуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисахариды и липиды таким свойством не обладают.

Центральным звеном в проявлении резистентности организма к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к микобактериальным антигенам. Но непосредственного влияния на микобактерии они не оказывают. С помощью биологически активных веществ (лимфокинов) лимфоциты активируют процесс фагоцитоза, осуществляемый макрофагами, стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления, тормозят миграцию лейкоцитов из очага.

Таким образом, эффекторным звеном при реализации противотуберкулезного иммунитета являются активированные макрофаги. Установлено, что бактерицидное действие активированных макрофагов осуществляется с помощью кислородзависимого механизма. В неиммунном организме неактивированые макрофаги могут фагоцитировать микобактерии, но из-за малой активности ферментных систем большинство из них не оказывает бактерицидного действия. В иммунном организме (поствакцинальный или постинфекционный иммунитет) макрофаги быстрее мигрируют к месту внедрения микобактерий, обладают значительно большей переваривающей способностью.

Развитие противотуберкулезного иммунитета схематически может быть представлено следующим образом:

Микобактерии туберкулеза, попавшие в организм (при инфицировании или вакцинации) фагоцитируются макрофагами как инородные тела. Так как макрофаги не активированы, то они оказывают бактериостатическое действие, возможно размножение микобактерий в макрофагах, что заканчивается гибелью макрофагов. При этом они выделяют во внеклеточное пространство цитокины, в том числе интерлейкин –1, активирующий Т- лимфоциты. С помощью макрофагов происходит презентация переработанного антигена «необученным» лимфоцитам. Под влиянием цитокинов и антигенной стимуляции происходит образование пула Т — лимфоцитов сенсибилизированных к данному антигену. Клетками-эффекторами в данном случае становятся Т-лимфоциты – хелперы. Сенсибилизированные Т-лимфоциты – хелперы, авктивированные действием специфических антигенов и интерлейкином-1, привлекаются в очаг воспаления и выделяют лимфокины. Наиболее значимыми для межклеточной кооперации в ходе иммунного ответа являются – фактор хемотаксиса (привлекающий макрофаги к месту нахождения микобактерий), фактор ингибирующий миграцию лейкоцитов из очага воспаления, фактор усиливающий фагоцитоз (интерлейкин – 2). Сдерживающее влияние на Т-лимфоциты – хелперы оказывают Т лимфоциты – супрессоры.

Таким образом, под влиянием сенсибилизированных Т-лимфоцитов активируется фагоцитирующая активность макрофагов, приводящая к гибели микобактерий. Кроме указанных цитокинов в ходе иммунного ответа в результате гибели и активации клеток происходит каскадное выделение биологически активных веществ, оказывающих как провоспалительное, альтеративное, так и противовоспалительное действие.

В ходе иммунного ответа одновременно с формированием ГЗТ идет выработка гуморальных факторов – иммуноглобулинов, противотуберкулезных антител. В настоящее время их значение в противотуберкулезной защите не установлено.

Развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа при туберкулезе клинически соответствует феномену первичного инфицирования. Формирование иммунитета при инфицировании микобактериями туберкулеза, вакцинации БЦЖ происходит параллельно размножению микобактерий и развитию специфической воспалительной реакции. По мере нарастания иммунного ответа размножение микобактерий замедляется, уменьшается вызванная ими воспалительная реакция. При достаточном уровне резистентности после формирования ГЗТ заболевание не развивается, процесс заканчивается образованием гранулем, отграничением микобактерий, переходом их в L – формы, формируются макроскопически не определяемые остаточные изменения. Клинически данное состояние соответствует понятию инфицирование. При снижении резистентности организма, массивном воздействии вирулентных МБТ сразу после формирования ГЗТ развиваются первичные формы туберкулеза.

Реакции ГЗТ выявляются через 2-3 недели после попадания в организм микобактерий, но достаточно выраженный иммунитет формируется через 8 недель.

Морфологическим проявлением развития ГЗТ является образование гранулемы. В ней выявляется альтеративный компонент – казеозный некроз, продуктивный – (клеточная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, эпителиоидными клетками, клетками Пирогова-Ланганса), экссудативный (пеифокальная инфильтрация) и репаративный (коллагенообразование).

В зависимости от массивности попадания в организм микобактерий, их вирулентности и реактивности организма морфологически может преобладать один из указанных компонентов. Туберкулезные бугорки могут быть преимущественно экссудативными, продуктивными, некротическими, что определяет форму и фазу развития заболевания.

  1. Иммунологический статус больных туберкулезом.

Развитие заболевания обусловлено снижением приобретенного иммунитета, что вызывает эндогенную реактивацию заживших очагов первичного туберкулеза или снижает резистентность к экзогенной инфекции. Таким образом, одним из условий развития заболевания является возникновение вторичного иммунодефицита. Наиболее часто встречающимися причинами, приводящими к значительному снижению резистентности организма, являются: длительная белково-витаминная недостаточность в питании, злоупотребление алкоголем, наркомания, наличие заболеваний, особенно тяжело протекающих – сахарного диабета, бронхиальной астмы и т.д., прием иммунодепрессантов, воздействие ионизирующей радиации и т.д.

Имеется много факторов, свидетельствующих о роли наследственности при туберкулезе. В последнее время появились данные о роли конкретных генетических систем в восприимчивости к туберкулезу. Установлено, что сила иммунного ответа контролируется HLA – системой, в которой ( в ее DR – локусе) локализуются гены иммунного ответа. В работах ряда авторов показано, что HLA– ( в первую очередь DR -) – фенотип отличается у больных разными формами туберкулеза. Неблагоприятное течение заболевания с преобладанием экссудативно – альтеративного компонента, как было установлено, нередко ассоциируется с носительством HLA – DR2 – антигена.

Развитие вторичного иммунодефицита у больных туберкулезом связано с длительным течением самого заболевания, а также влиянием противотуюберкулезных препаратов, значительная часть из которых обладает иммуносупрессивным действием.

Исследование иммунного статуса у больных туберкулезом в настоящее время используется для решения следующих практических задач: 1) диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза; 2) выявление нарушений иммунитета, прогноза течения заболевания, контроля за эффективностью лечения; 3) определения показаний для назначения иммуномодуляторов и контроля за их эффектом.

Оценка иммунного статуса проводится на основании лабораторных данных с учетом клинического статуса больного. С помощью различных методов исследуется количественная и функциональная оценка клеточного и гуморального иммунитета. Определяется общее число активных лимфоцитов, число Т- и В- лимфоцитов, Т-лимфоцитов – хелперов, Т-лимфоцитов – супрессоров, их соотношение, число активных клеток, несущих на себе рецепторы к интерлейкину – 2, уровень иммуноглобулинов, противотуберкулезных и противолегочных антител, уровень интерлейкинов (особенно ИЛ-1, ИЛ-2) и других цитокинов. Изучается РБТЛ на неспецифические и специфические митогены, РТМ с ППД и т.д. Учитывается уровень кожной чувтвительности к туберкулину ( р. Манту с 2ТЕ).

Из наиболее распространенных тестов, используемых для выявления иммунологических нарушений при туберкулезе необходимо отметить определение общего числа Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов – хелперов, Т-лимфоцитов – супрессоров, их соотношение, РБТЛ, РТМ. Отмечено, что неблагоприятное течение заболевания сопряжено не только с уменьшение числа Т-лимфоцитов, но и с нарушением хелперно-супрессорного соотношения, преобладающим количеством Т-лимфоцитов – супрессоров, снижением РБТЛ, повышением РТМ с ППД, значительным увеличением уровня противотуберкулезных антител. При благоприятном течении заболевания наблюдаются, как правило, обратные показатели.

При выявлении признаков вторичного иммунодефицита назначается соответствующая иммунокоррегирующая терапия. Оптимальным вариантом подбора иммуномодуляторов является не только теоретическое соответствие мишеней действия препарата и выявленных лабораторно нарушений, но и индивидуальная оценка эффективности их действия in vitro, с последующим контролем in vivo.

Учитывая, что в клинической картине туберкулеза доминируют нарушения Т-клеточного звена иммунитета, то чаще назначают Т-клеточные иммуностимуляторы (тактивин, тимостимулин, тималин, тимозин, левамизол, диуцифон, нуклеинат натрия и др.).

Таким образом, многообразие иммунобиологических реакций на внедрение в организм микобактерий обуславливает множество существующих клинических форм туберкулеза. Смена фаз туберкулезного процесса (прогрессирование, стабилизация, регрессирование) у больного также во многом определяется изменением уровня специфической резистентности.

Литература:

Методическую разработку составила ассистент кафедры туберкулеза

О.Г. Челнокова

Туберкулез: новые вопросы о старом заболевании

Современный туберкулез возникает стремительно и часто под видом воспаления легких. Таких пациентов лечат месяцами и отнюдь не от туберкулеза… Процесс распространяется, да еще появляется аллергия на препараты. О «новом» туберкулезе для MedPulsа рассказывает д.м.н., руководитель терапевтического отдела НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова, профессор Галина Соколова

-Может ли развиться туберкулез в результате бронхита или пневмонии?

— У этих болезней свои возбудители, которые ничего общего с туберкулезом не имеют. Но дело в том, что современный туберкулез возникает стремительно, и часто именно под видом воспаления легких. Хорошо, если человек при этом попадает к опытному терапевту. После того, как лечение пневмонии в течение 10 дней не дало результатов, больной должен обратиться к фтизиатру. Но, к сожалению, случается, что таких пациентов лечат месяцами и отнюдь не противотуберкулезными средствами, а совершенно другими лекарствами. Процесс тем временем распространяется, да еще появляется аллергия на препараты.

-С детства нам известны слова: «реакция Манту». В настоящее время появились домашние экспресс-тесты для выявления туберкулеза. Это то же самое или нет?

— Пробы Манту действительно в основном делают детям и подросткам. А взрослым, главным образом, для уточнения диагноза. Внутрикожно вводят туберкулин, то есть вытяжку из убитых бактерий. Если в организме есть туберкулезные микобактерии — значит, есть и антитела, которые с ними борются. В результате взаимодействия антител с туберкулином через 2-3 дня появляется краснота на коже как свидетельство того, что организм инфицирован микобактериями. Но если у него хватает ресурсов, чтобы с ними справиться, то самой болезни при этом может и не быть. Экспресс- или стрип-тесты основаны на несколько другой методике, которая не является достоверной. Их лучше не применять, так как можно получить ложный результат.

Читайте также: Экстраверты путают психологам все карты

-Среди наших родственников есть больные туберкулезом. Не перейдет ли к моему будущему ребенку эта болезнь по наследству?

— Сам недуг по наследству не передается. Но некоторые люди обладают генами, определяющими чувствительность к туберкулезу. Если они есть у одного из родителей, то существует вероятность, что ребенок их унаследует. С таким же успехом он может перенять от другого родителя гены, устойчивые к туберкулезу, тогда эта болезнь ему не грозит. Можно обратиться, скажем, в Институт генетики, чтобы там изучили набор генов у обоих супругов — есть ли у кого-то из них чувствительные к туберкулезу. Если таковые обнаружатся, то впоследствии нужно особенно внимательно следить за здоровьем ребенка. Оберегать его от возможного заражения, в обязательном порядке делать противотуберкулезные прививки (БЦЖ), ежегодно делать пробу Манту, а начиная с 14 лет регулярно проводить флюорографию.

-В отличие от обычного рентгенологического исследования, флюорография «выдает» довольно маленький снимок. Создается впечатление, что на нем трудно что-либо разглядеть. Насколько можно быть уверенной в том, что врачи не «просмотрели» туберкулез?

— На флюорограмме специалист увидит все, что требуется. На ней отчетливо просматриваются затемнения, полости, очаги. Можно не разобрать детали, зато становится ясно, что в легких патология. А значит, есть необходимость послать пациента на более углубленное обследование. Флюорография помогает обнаружить не только туберкулез, но и онкологические заболевания. Она не раз спасала жизнь людям, выявляя раннюю стадию рака. Было время, когда все должны были ежегодно посещать флюрографический кабинет. Об этом и сейчас забывать не следует.

— Оставляет ли туберкулез после себя иммунитет?

— После болезни вырабатывается иммунитет, которого иногда хватает до конца жизни. Но только, если его не подорвет какое-либо другое серьезное заболевание. Довольно часто туберкулез сопровождается сахарным диабетом, алкоголизмом, наркоманией, что значительно снижает иммунитет. Иммунитет к болезни не распространяется на другие виды туберкулеза. Ведь кроме всем известного, который вызван типичными микобактериями, еще существует, например, птичий туберкулез. По своему характеру он очень похож на обычный, но гораздо труднее поддается лечению. После себя он оставляет очень большие изменения в легких. Самое неприятное, что большинство из существующих противотуберкулезных препаратов на него не действует. Источником этого недуга служат пернатые. Заболевание может передаваться как при непосредственном контакте с больной птицей, так и через ее мясо. При хорошей термической обработке возбудители заболевания погибают.

-У некоторых больных в легких обнаруживают зарубцевавшиеся следы туберкулеза. Оказывается, когда-то они переболели им, совершенно о том не подозревая. Не повышен ли у них риск заболеть снова?

— Подобные случаи нередко встречаются. Существует такая форма туберкулеза, при которой воспалительный процесс в легких ограничен и окружен рубцами. Они задерживают токсины, вырабатываемые туберкулезными микобактериями. Те не проникают в организм, и человек не испытывает никаких неприятных ощущений. Поэтому ни он сам, ни его близкие о болезни даже не догадываются. Вероятность заболеть снова у вас не выше, а может быть и ниже, чем у других людей.

— Если один из членов семьи болен туберкулезом, как уберечься остальным?

— В первую очередь в квартире необходимо провести дезинфекцию с помощью санэпидемстанции. Если больной находится дома, то его полотенцем нельзя пользоваться другим членам семьи. Ему следует иметь свой кусок мыла. А его зубная щетка всегда должна храниться в стороне от прочих. Необходимо выделить для него отдельный набор посуды. После еды ее заливают крутым кипятком и лишь после этого моют. Надо как можно чаще проветривать комнаты. А главное, регулярно обследоваться всем, кто живет рядом с больным. Взрослые должны посещать флюорографический кабинет, а детям до 14 лет следует пройти тест на реакцию Манту.

-Известно, что при туберкулезе очень важно правильно питаться. Какие продукты особенно полезны для больного?

— Успех в лечении этого заболевания в немалой степени зависит от состояния иммунитета. Один из способов его поддержать — белковое питание. В ежедневный рацион непременно должны входить творог, яйца, молочные продукты. Также, разумеется, мясо и рыба, но не жареные, курица, с которой следует снимать кожу вместе с прилегающим к ней жиром. Колбасные изделия исключаются, так как входящие в них жиры плохо усваиваются. Инфекционный процесс в легких вызывает интоксикацию организма. К тому же приходится принимать большое количество лекарств, которые плохо влияют на печень. Овощи и фрукты ускоряют выведение токсинов. Не обязательно выбирать из них самые дорогие. Вполне можно обойтись капустой, свеклой, морковью, пучковой зеленью, яблоками. Весьма полезны соки, клюквенный морс. Утром натощак желательно съесть ложку меда, запив ее половиной литра воды. Это помогает организму избавиться от вредных веществ, скопившихся за ночь. При туберкулезе всем больным рекомендуют принимать витаминные комплексы с минералами. В качестве дополнительного источника витаминов группы В в пищу добавляют пшеничные отруби. Смесь измельченных кураги и изюма с медом помогает восполнить недостаток калия и других минеральных веществ.

-Говорят, что туберкулезом можно заразиться через коровье молоко. Правда ли это?

— Микобактерии туберкулеза могут оказаться и в молоке, и в мясе больных животных. Эти продукты следует покупать либо в магазине либо при наличии у торговца справки о том, что они получены от здоровой скотины. Но все равно разливное молоко обязательно надо кипятить. А мясо варить или жарить до полной готовности. Любители бифштексов с кровью рискуют поплатиться за свое пристрастие собственным здоровьем.

Читайте о лечении алкоголизма: Можно ли вылечить алкоголизм навсегда?

Кириллов Вадим

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *