Иммунитет механизм действия

Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение

Понятие об иммуномодуляторах. Иммунная система человека и высших животных выполняет важную функцию по сохранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путём распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы как эндогенно возникающих (клетки, изменённые вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и т.д.), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врождённого и приобретённого (или адаптивного) иммунитета. К первым относятся нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK- и Т-NK-лимфоциты; ко вторым – Т- и В-клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный иммунный ответ соответственно. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются заболевания иммунитета: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы (последние не рассматриваются в данной главе), лечение которых осуществляется с помощью комплекса методов иммунотерапии, одним из которых является применение иммунотропных лекарственных препаратов.

Иммунотропные лекарственные препараты это препараты, у которых лечебный эффект связан с их преимущественным (или селективным) действием на иммунную систему человека. Различают три основных группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты .

Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: эти лекарственные средства понижают повышенные и повышают пониженные показатели иммунитета. В соответствии с названием иммуностимуляторы – это такие лекарственные препараты, которые преимущественно усиливают иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений . Иммунодепрессанты – это лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ. В данном разделе анализируются только те лекарственные средства, которые обладают способностью восстанавливать иммунитет (иммуномодуляторы и иммуностимуляторы), анализ их классификации, фармакологического действия и принципов их клинического применения.

Классификация иммуномодуляторов. В 1996 нами была предложена классификация иммуномодуляторов, по которой все препараты этой группы делились на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые . В известной степени эта классификация совпадала с таковой J.Hadden . В настоящее время, сохраняя этот принцип классификации, мы выделяем 7 основных групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами (табл.1). В известной степени эта классификация так же, как и предыдущая, базируется на основных принципах функционирования иммунной системы. Главными активаторами врождённого и индукторами приобретённого иммунитета в организме человека и высших животных являются антигены микробных клеток, с которых и начались поиски, изучение и создание иммунотропных препаратов (экзогенные препараты). Формирование иммунного ответа происходит под контролем ряда иммунорегуляторных молекул. Поэтому другим направлением в разработке иммунотропных лекарственных препаратов явился поиск, выделение и изучение комплекса тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при развитии иммунного ответа и которые осуществляют его регуляцию (эндогенные препараты).

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, разрешённым в начале 50-х годов в США и странах Европы к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать как факторы врождённого, так и приобретённого иммунитета. В то время главной задачей в применении БЦЖ как иммуностимулятора была активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний . Решить эту задачу с помощью БЦЖ не удалось. Исключением является рак мочевого пузыря, при котором внутрипузырное введение БЦЖ даёт выраженный клинический эффект. К микробным препаратам первого поколения можно также отнести такие лекарственные средства как пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Они достаточно широко применялись в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета. В настоящее время пирогенал и продигиозан из-за их высокой пирогенности и других побочных эффектов применяются редко.

К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (бронхо-мунал*, бронхо-ваксом*, ИРС-19*, имудон*) и рибосомы (рибомунил*) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций: Kl.pneumoniae, Str.pneumoniae, Str.pyogenes, H.influezae и др. (* здесь и далее импортные препараты, разрешённые к медицинскому применению в России). Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Для усиления иммуностимулирующего эффекта одним из компонентов рибомунила является пептидогликан клеточной стенки Kl.pneumoniae. Применение экстрактов бактерий и грибов в качестве иммуностимуляторов разрешено к медицинскому применению и в ряде стран Западной Европы и в Японии: например, пицибанил – экстракт Str.pyogenes, биостим* – экстракт из Kl.pneumoniae, крестин и лентинан – полисахариды грибов.

При изучении различных клеточных компонентов БЦЖ было установлено, что наибольшим иммуностимулирующим эффектом обладал мурамил дипептид (МДП), минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. В силу высокой пирогенности МДП не нашёл применения в клинике. Но в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие иммуностимулирующие свойства, но не обладающие пирогенной активностью. Таким препаратом является ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из естественного дисахарида: глюкозаминилмурамила, и присоединенному к нему синтетического дипептида: L-аланил-D-изоглютамина. Такие структуры находятся в составе пептидогликана всех известных грам-положительных и грам-отрицательных бактерий. Препараты мурамилпептидного ряда разрабатываются и в ряде зарубежных стран. В Японии разрешён к медицинскому применению ромуртид, представляющий собой МДП, к которому через аминокислоту лизин присоединена стеариновая кислота. Основное назначение ромуртида – это восстановление лейкопоэза и иммунитета после радио- и химиотерапии у раковых больных .

Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета является тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Группа российских учёных под руководством академика Р.В.Петрова использовали эти органы для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания лекарственных препаратов, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет. Толчком к созданию подобных препаратов стало открытие нового класса биологически активных соединений — пептидных гормонов тимуса, к которым относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор — тимулин. Эти пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток.

Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России является тактивин, представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также тималин, тимоптин и др., к препаратам, представляющим экстракты тимуса, — тимостимулин*, вилозен. Преимуществом тактивина является присутствие в нём тимического гормона a1-тимозина. Иммуномодуляторы, представляющие из себя пептидные экстракты из тимуса, разрешены к медицинскому применению в ряде стран Западной Европы: тимостимулин, тимомодулин, тим-уровак.

Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющие собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: a1-тимозина и тимопоэтина, или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение, и иммунофан, получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид – аналог участка 32-36 тимопоэтина.

Другим направлением в создании синтетических тимических препаратов являлся анализ активных начал комплекса пептидов и экстрактов из тимуса. Так, при изучении состава лекарственного препарата тималина был выявлен дипептид, состоящий из триптофана и глютамина. Этот дипептид обладал выраженной иммунотропной активностью и он явился основой для создания синтетического препарата – тимоген, являющегося L-глютамил-L-триптофаном. Синтетическим препаратом, напоминающим тимоген, является бестим, состоящий из таких же аминокислот. Отличие бестима от тимогена заключается в наличии у первого g-пептидной связи и присутствии не L-, а D-глютамина. Эти изменения привели к увеличению удельной биологической активности бестима в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественником лимфоцитов.

Родоначальником препаратов костномозгового происхождения является миелопид, представляющий комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов — миелопептидов (МП), с молекулярной массой 500-3000 D, продуцируемых клетками костного мозга свиней . В настоящее время установлено, что в его состав входит 6 миелопептидов, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом. Первоначально предполагалось, что препараты из костного мозга будут обладать преимущественным эффектом на развитие гуморального иммунитета. В дальнейшем было установлено, что различные МП оказывают эффект на различные звенья иммунной системы. Так, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, МП-2 обладает способностью подавлять пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижают способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, МП-4 оказывает влияние на дифференцировку стволовых клеток, способствуя их более быстрому созреванию. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован, что явилось базой для разработки новых синтетических препаратов костномозгового происхождения. Создан препарат серамил на основе МП-3 с антибактериальным эффектом и препарат бивален на основе МП-2 с противоопухолевым эффектом.

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами — сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул. Эти молекулы явились и являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодуляторующих препаратов. К первой группе относятся лейкинферон и суперлимф, ко второй группе беталейкин, ронколейкин, молграмостин*. Лейкинферон представляет собой комплекс цитокинов 1-й фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомассы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкастла. Препарат содержит интерлейкин-1 (ИЛ), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор ингибиции макрофагов (MIF), фактор некроза опухоли-a (ФНО), комплекс интерферов-a. Суперлимф представляет собой также комплекс естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном – фитогемагглютинином. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF, трансформирующий фактор роста-b. Суперлимф предназначен прежде всего для местного применения и является практически первым цитокиновым препаратом предназначенным для локальной иммунокоррекции. Ронколейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-2, являющегося одним из центральных регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов – рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2. Беталейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-1b, играющего важную роль в активации факторов врождённого иммунитета, развитии воспаления и первых этапах иммунного ответа. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов – рекомбинантного штамма кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-1b.

Для активации деятельности клеток костного мозга и стимуляции лейкопоэза был разрешён к медицинскому применению нуклеинат натрия. Этот препарат представляет собой натриевую соль нуклеиновой кислоты, полученную гидролизом и дальнейшей очисткой из дрожжей. Препарат содержит большое количество предшественников нуклеиновых кислот и способствует росту и размножению практически всех делящихся клеток. В дальнейшем было выявлено, что нуклеинат натрия обладает способностью стимулировать факторы как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Это является вполне естественным, так как развитие иммунного ответа связано с активной пролиферацией Т- и В-лимфоцитов. Нуклеинат натрия является первым препаратом в своей группе, получившим разрешение на медицинское применение не только как стимулятор лейкопоэза, но и как стимулятор иммунитета. К препаратам этого ряда относится деринат – натриевая соль нативной ДНК, выделенной из молоки осетровых рыб, полидан – высокоочищенная смесь натриевых солей ДНК и РНК, также получаемых из молок осетровых рыб, ридостин – РНК, выделенная из пекарских дрожжей. На основе нуклеиновых кислот разработан ряд синтетических препаратов, например, полудан – комплекс полиаденил-уридиловой кислоты. Условно к данной группе препаратов можно отнести инозин пранобекс* (изопринозин) – комплекс инозина с ацетиламидобензойной кислотой, метилурацил и рибоксин – комплексное соединение, состоящее из гипоксантин-рибозида. За рубежом некоторые синтетические препараты нуклеиновых кислот имеют разрешение на медицинское применение в качестве иммуностимуляторов: упоминавшийся ранее инозин пранобекс и поли-АУ (двуспиральный полинуклеотид из адениловой и уридиловой кислот). Все препараты из группы нуклеиновых кислот являются выраженными индукторами интерферона. В то же время следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники для ДНК и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прокариотических клеток. Так, для нуклеината натрия показана возможность стимуляции роста и размножение бактерий.

В настоящее время за рубежом достаточно широко для стимуляции иммунитета используются препараты растительного происхождения и, в частности, различные производные эхинацеи пурпурной. Некоторые из этих препаратов зарегистрированы в России как иммуностимуляторы: иммунал*, эхинацин ликвидум*, эхинацея композитум С*, эхинацея ВИЛАР. Мы полагаем, что препараты подобного рода более целесообразно относить к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, элеуторока, пантокрина и др. Все эти соединения в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, но вряд ли их можно отнести к лекарственным средствам, обладающих селективным действием на иммунную систему человека.

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно подразделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относится ряд известных лекарственных средств, дополнительно обладающих и иммунотропной активностью. Родоначальником таких препаратов является левамизол (декарис) – фенилимидотиазол, известное противоглистное средство, у которого в последующем выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Левамизол, также как и БЦЖ, является одним из первых лекарственных средств, разрешённых к медицинскому применению в США и странах Западной Европы в качестве иммуностимулятора. Близким по химической структуре к левамизолу является дибазол (производное имидозола), который обладает некоторыми иммуностимулирующими свойствами. Это является, по всей видимости, основанием для некоторых исследователей рекомендовать дибазол в качестве профилактического средства при гриппе и других респираторных инфекциях. Однако профилактическое применение этого препарата является необоснованным, так как не было проведено плацебо-контролируемых исследований по изучению способности дибазола снижать риск развития респираторных инфекций. Интересным препаратом из данной подгруппы является диуцифон, который первоначально создавался как противотуберкулёзное средство. Производные сульфоновой кислоты, являющейся основой этого препарата, обладают выраженными антимикобактериальными свойствами. Присоединение к этой кислоте метилурацила не понизило её антибактериального эффекта, но привело к появлению у препарата иммуностимулирующей активности. Создание лекарственных средств, сочетающих антимикробные и иммуностимулирующие свойства, является очень перспективным направлением в учении об иммуномодуляторах. Некоторые антибиотики последнего поколения (ровомицин, рулид и др.) обладают способностью стимулировать фагоцитоз и индуцировать синтез некоторых цитокинов. Другим перспективным лекарственным средством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является галавит – производное фталгидразида. Особенностью этого препарата является наличие помимо иммуномодулирующих, выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов относятся три синтетических олигопептида: гепон, глутоксим и аллоферон. Гепон – это олигопептид, состоящий из 14 аминокислот: Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu. Особенностью этого препарата является наличие помимо иммуномодулирующих, выраженных противовирусных свойств.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний . Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 kD. По своему химическому строению полиоксидоний близок к веществам природного происхождения. N-оксидные группировки, являющиеся основой препарата, широко встречаются в организме человека поскольку через образование N-оксидов происходит метаболизм азотистых соединений. Препарат обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным.

К лекарственным средствам, обладающих выраженными иммуномодулирующими свойствами, без сомнения, следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов (табл.2). Мы сочли выделить эти препараты в отдельный раздел, так как их главным фармакологическим свойством является противовирусный эффект. Но интерфероны, как составная часть общей цитокиновой сети организма, являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы. Например, интерферон-a и ФНО, синтезируемые на первых этапах иммунного ответа, являются мощными активаторами NK-клеток, являющихся в свою очередь главным источником продукции интерферона-g, задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Можно привести много и других примеров иммуномодулирующего действия интерферонов. Поэтому все интерфероны и индукторы интерферонов являются противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Как отмечалось выше, сильными индукторами интерферонов являются также нуклеиновые кислоты и их различные производные, особенно, полудан и ридостин.

К лекарственным средствам, обладающих иммуномодулирующими свойствами, относятся препараты иммуноглобулинов: иммуноглобулин человеческий, интраглобин, октагам, пентаглобин, сандоглобулин и др. Однако их главное действие – это заместительная терапия и они относятся к группе жизненно необходимых лекарственных средств.

Фармакологическое действие иммуномодуляторов. При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать удивительную особенность функционирования иммунной системы, а именно, эта система “работает” по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему . Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинальная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эфектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество Х индуцирует образование только одного ИЛ-2. Но этот цитокин усиливает пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, повышает функциональную активность макрофагов, NK-клеток, Т-киллеров и т.д. ИЛ-2 не является исключением в этом плане. Все цитокины — главные регуляторы иммунитета, опосредующие действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип :

Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо эффекта на этот компонент иммунитета, будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы

Лекарства подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты)

Как профилактика отторжения трансплантата, так и лечение аутоиммунных заболеваний требуют подавления иммунных реакций. Однако иммунная супрессия влечет за собой ослабление защитных сил против инфекционных возбудителей и повышение риска развития опухоли в отдаленный период.

Специфический иммунный ответ начинается со связывания антигена лимфоцитами, несущими рецепторы с соответствующим антигенсвязываю-щим участком. В-лимфоциты распознают структуры поверхностного антигена с помощью мембранных рецепторов, которые похожи на образованные впоследствии антитела. Т-лимфоцитам (и интактным В-клеткам) требуется антиген на поверхности макрофагов или других клеток в сочетании с главным комплексом гистосовместимости (МНС); последний обеспечивает распознавание антигенных структур посредством рецепторов Т-клеток. Т-хелперы несут комплексы CD3 и CD4, цитотоксические Т-клетки — комплекс CD8.

Белки CD участвуют в связывании МНС. Активация Т-клеток также увеличивается при контакте с другими мембранными белками: CD80/86 в случае клетки, несущий антиген, и CD28 на лимфоците. Существует собственный физиологический прерывающий механизм при высвобождении активированными лимфоцитами С028-подобных инертных молекул во внеклеточное пространство; они «покрывают» комплекс CD80/86 и предупреждают контакт с ним и активацию лимфоцитов. Кроме того, распознавание антигена и стимуляция цитокинами играют важную роль в активации лимфоцитов.

Интерлейкин-1 образуется макрофагами, а другие интерлейкины (IL), в т. ч. IL-2, образуются Т-хелперами. При пролиферации антигенспецифических лимфоцитов запускается иммунная защита. I.

I. Воздействие на распознавание антигена. Муромонаб CD3 — моноклональное антитело, направленное против CD3 мышей, которое блокирует распознавание антигена Т-лимфоцитами (используется при отторжении трансплантата).

Глатирамера ацетат состоит из пептидов различной длины, полимеризованных в случайной последовательности из аминокислот глутамина, лизина, аланина и тирозина. Его используют при лечении рассеянного склероза наряду с IFN-β. Данное заболевание является результатом аутоагрессии Т-лимфоцитов направленной против олигодендроцитов, которые образуют миелиновые оболочки аксонов ЦНС.

Причинный антиген, очевидно, является основным миелиновым белком. Глатирамер имеет сходство с последним. Блокируя рецепторы антигена, он нарушает распознавание антигена лимфоцитами.

Абатацепт — слитный белок, состоящий из инертной молекулы лимфоцита CD28 и Fc-фрагмента антитела. Он имитирует физиологическое торможение в результате антигенной стимуляции Т-клеток и применяется при ревматоидном артрите.

II. Подавление продукции цитокина и его действия. Глюкокортикоиды модулируют экспрессию множества генов. В частности, за счет этого эффект; ингибируется продукция IL-1 и IL-2, что объясняет супрессию зависимых от Т-клеток иммунных ответов. Кроме того, глюкокортикоиды нарушают образование воспалительных цитокинов и сигнальных молекул в других мишенях. Глюкокортикоиды используются при пересадке органов, аутоиммунных и аллергических заболеваниях. Системное применение несет в себе риск ятрогенного синдрома Кушинга.

Циклоспорин и родственные соединения ингибируют продукцию цитокинов, в частности IL-2. В отличие от глюкокортикоидов его применение не сопровождается множеством сопутствующих метаболических эффектов.

Анакинра — рекомбинантная форма эндогенного антагониста рецепторов IL-1, применяется при ревматоидном артрите.

Даклизумаб и базиликсимаб являются моноклональными антителами против рецепторов IL-2. Они состоят из Fab-фрагмента мышей и Fc-фрагмента человека. Их используют для подавления реакций отторжения трансплантата.

III. Нарушение метаболизма клетки в результате подавления пролиферации. В дозах ниже, чем требуюгся для лечения злокачественных опухолей, некоторые цитостатики также используются для иммуносупрессии (азатиоприн, метотрексат и циклофосфамид). Антипролиферативный эффект неспецифичен для лимфоцитов и касается как Т-, так и В-клеток.

Микофенолата мофетил оказывает более специфическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки. Он ингибирует инозинмонофосфатдегидроге-назу, которая катализирует синтез пуринов в лимфоцитах. Препарат используется при острых реакциях отторжения ткани.

IV. Ингибиторы кальциневрина (сиролимус). Циклоспорин имеет грибковое происхождение. Он является пептидом, состоящим из 11 отчасти атипичных аминокислот. Поэтому при введении внутрь циклоспорин не разрушается желудочно-кишечными протеазами. В клетках Т-хелперов он ингибирует продукцию IL-2 за счет изменения уровня регуляции транскрипции. Обычно ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) стимулирует экспрессию IL-2. Это требует дефосфорилирования предшественника, фосфорилированного NFAT, с помощью фосфатазы кальциневрина, что обеспечивает поступление NFAT в клеточные ядра из цитозоля.

Циклоспорин связывается с белком циклофилином внутренней среды клетки, а образующийся комплекс ингибирует кальциневрин и, следовательно, продукцию IL-2.

Достижения в современной трансплантологии связаны в основном с введением в практику циклоспорина. В настоящее время он также используется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, атопическом дерматите и других расстройствах.

Основным побочным эффектом циклоспорина является нефротоксичность. Поэтому его дозу необходимо титровать таким образом, чтобы уровень препарата в крови не был слишком высоким (риск повреждения почек) и не слишком низким (реакция отторжения). Проблема усложняется еще и тем, что циклоспорин является веществом, которое трудно использовать в лечебных целях. Пероральная био-доступность неполная. Происходит обратный транспорт препарата в полость кишечника посредством выносящего Р-гликопротеидного насоса в дополнение к метаболизму цигохромоксидазами подгрупп 3А.

Печеночные изоферменты CYP3A4 способствует выведению до поступления в системный кровоток и ответственны за выведение циклоспорина из системного кровотока. Различные лекарственные взаимодействия возникают в результате влияния CYP3, и Р-гликопротеида. При подборе оптимальной дозы следует обязательно контролировать уровень препарата в плазме.

При отторжении трансплантата требуется длительное лечение препаратами, вызывающими супрессию. Длительная иммуносупрессия несет в себе повышенный риск развития злокачественных опухолей. Факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут быть нежелательные реакции — критический и важный момент в отдаленном прогнозе

Такролимус — антибиотик из группы макролидов получаемый из Streptomyces tsukubaensis. По сути oн действует, как и циклоспорин. Однако на молекулярном уровне его «рецептором» является не циклофилин, а так называемый FK-связывающий белок. Такролимус тоже используется для профилактики отторжения аллотрансплантата. По проницаемости эпителия он превосходит циклоспорин, что позволяет применять его местно при атопическом дерматите

Сиролимус (рапамицин) — еще один макролид, продуцируемый Streptomyces hydroscopicus. Иммуносупрессивное действие не связано с ингибированием кальциневрина. Он образует комплекс с FK белком, вызывая особые конформационные изменения, а комплекс далее ингибирует фосфатазу mTOP (мишени рапамицина млекопитающих). Последний управляет сигнальным путем, который начинается рецептором IL-2 и заканчивается активацией митоза в лимфоцитах. Следовательно, сиролимус ингибирует пролиферацию лимфоцитов. Препарат одобрен для профилактики отторжения трансплантата.

Структура и действие эверолимуса аналогичны таковым сиролимуса. Сиролимус также используется для покрытия стентов, которые установлены в атеросклеротических коронарных артериях для сохранения просвета сосудов после баллонной дилатации. Сиролимус предназначен для остановки процессов пролиферации в сосудистой стенке, которая может привести к сужению просвета. Темсиролимус используется при лечении почечноклеточного рака.

V. Ингибиторы миграции лейкоцитов. Натализумаб и эфализумаб — блокаторы интегрина с новым механизмом действия.

Миграция лейкоцитов из кровотока является необходимым условием для переноса иммунной реакции в ткани. Для этого лейкоциты преодолевают эндотелиальный барьер, что осуществляется в несколько этапов. Экстравазация лейкоцитов в месте повреждения тканей: клетки крови обычно располагаются в центре кровотока. Воспалительная вазодилатация замедляет кровоток, а лейкоциты лучше контактируют с эндотелиальными клетками. Адгезия: между лейкоцитами и эндотелиальными клетками образуются адгезивные мостики.

В первую очередь селектины с некоторыми углеводными остатками контактируют со смежными клетками. Мостики нестабильные, но открываются повторно, что замедляет движение лейкоцитов к эндотелию. Стабильная адгезия с остановкой лейкоцитов обусловлена интегринами в лейкоцитах и белками адгезии в эндотелии (ICAM — внутриклеточная молекула адгезии; VCAM — сосудистая клеточная молекула адгезии). Эндотелиальные клетки в воспаленной области связывают большее количество белков адгезии на мембране. Лейкоциты движутся между контактами эндотелиальных клеток, затем проходятсквозьокружающиебазальные мембраны и мигрируют в ткань, притягиваемые хемотаксическими сигнальными веществами, которые продуцируются при воспалений.

Натализумаб — человеческие антитела против α4-субъединицы интегринов. Интегрины являются гетеродимерными белками, состоящими из субъединиц α и β. Существуют разные изоформы. Связывание натализумаба блокирует миграцию Т-лимфоцитов в ЦНС. Это можно использовать при лечении рассеянного склероза. При данном аутоиммунном заболевании цитотоксические Т-лимфоциты атакуют олигодендроциты, которые продуцируют миелин в ЦНС. Редкой, но очень опасной нежелательной реакцией является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Она возникает в результате растормаживания вируса JC (от инициалов пациента у которого впервые выделен вирус). Данный вирус широко распространен, но обычно контролируется иммунной системой. Натализумаб является резервным препаратом, и его нельзя вводить вместе с другими иммуносупрессивными средствами против рассеянного склероза (IFN-β, глатирамера ацетат).

Эфализумаб используют при умеренной и тяжелой формах бляшечного псориаза. Известно, что данное заболевание аутоиммунное. Эфализума действует против а-субъединицы (αL, также известной как CD11) интегрина (LFA-1) Т-хелперов. Это останавливает миграцию лимфоцитов из сосудистого русла. Кроме того, блокируется контакт с клетками пораженной области кожи (клетки, несущие антиген кератиноциты). Побочные эффекты: выраженные гриппоподобные симптомы, повышение числа лимфоцитов. Из-за случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, о которых сообщалось у некоторых пациентов после лечения эфализумабом, данный препарат в настоящее время не используется в США и ЕС.

— Также рекомендуем «Лекарства для лечения отравлений — антидоты»

Оглавление темы «Фармакология лекарств»:

  1. Лекарства для выведения глист — противоглистные
  2. Лекарства для лечения малярии
  3. Лекарства для лечения тропических инфекций
  4. Лекарства для лечения опухоли — цитостатики
  5. Цитостатики влияющие на сигнальные пути клеточной пролиферации
  6. Целенаправленные цитостатики для лечения опухоли
  7. Механизмы развития устойчивости опухоли к химиотерапии
  8. Лекарства подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты)
  9. Лекарства для лечения отравлений — антидоты
  10. Лекарства галлюциногены — психомиметики

Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. Классификация. Фармакологическая характеристика и механизм действия препаратов. Показания. Побочные эффекты.

Иммуномодулятор – специальный лекарственный препарат, имеющий биологическое, растительное или синтетическое происхождение, и оказывающий влияние на иммунитет. Препараты этой категории способны как стимулировать его (иммуностимуляторы), так и подавлять (иммуносупрессоры). Их прием при ряде заболеваний способно значительно ускорить выздоровление и минимизировать неблагоприятные последствия.

в начало

Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы: отличия

Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы — это две группы препаратов, которые стимулируют работу иммунной системы. В широком смысле — эти препараты идентичны, так как выполняют одну и ту же функцию, но все же, они имеют отличия между собой. Для того, чтобы раз и навсегда понять и запомнить в чем же все-таки отличия иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, нужно знать, что подразумевает под собой каждый из этих терминов.

Иммуномодуляторы- это (условно) «слабо-нейтральные» препараты, которые просто воздействуют на организм и заставляют собственный иммунитет работать более тщательно в определенных условиях (например, при ОРВИ).

Иммуностимуляторы — это более «мощные» и «сильные» препараты, которые применяются только в тех случаях, когда иммунная система человека значительно страдает, и собственный иммунитет не может справиться даже с незначительными заболеваниями. Иными словами — эти препараты применяются, в основном, только при иммунодифецитных состояниях (например, ВИЧ).

в начало

Классификация иммуномодуляторов

1. Тимические – повышают количество особых клеток (Т-клеток), которые во многом определяют адекватность иммунного ответа. Последние поколения тимических препаратов – это синтетические аналоги гормонов тимуса, или вилочковой железы человека.

2. Костномозговые – в их составе т. н. миелопептиды, обладающие как стимулирующим действием на Т-клетки, так и подавляющее действие на клетки злокачественных опухолей.<

3. Микробные. Сочетают в себе два действия – вакцинирующее (специфическое) и неспецифическое.

4. Цитокины – это эндогенные иммунорегуляторные молекулы, недостаток которых не позволяет организму адекватно реагировать на вирусную угрозу.

5. Кислоты нуклеиновые.

6. Химически чистые иммуномодуляторы, обладающие широким спектром действия – стимулирование иммунитета, антиоксидантное, антитоксическое. Они же способны оказывать мембранопротекторный эффект.

в начало

Действие и применение иммуномодуляторов и иммуностимуляторов


Назначаются подобные препараты, в составе комплексной терапии. Обусловлено это тем, что они не имеют прямого действия на возбудителя. Иммуномодулятор корректирует и стимулирует защитные реакции организма, позволяя эффективно бороться с инфекцией. Но в ряде случаев, иммунная система начинает бороться против клеток организма (аутоиммунные заболевания) – в этом случае показаны иммуносупрессоры, подавляющие иммунитет. Так же супрессоры используют в трансплантологии, для профилактики отторжения пересаженных донорских органов.

Использование иммунокорректоров показано при разнообразных инфекциях (особенно хронических, венерических), аллергических заболеваниях, новообразованиях, ВИЧ. В качестве отдельного (самостоятельного) препарата, они могут быть использованы как профилактическое средство во время эпидемий (грипп, ОРВИ) – с этой целью можно использовать как растительные иммуномодуляторы, так и синтетические комплексы. Из современных и зарекомендовавших себя иммуностимуляторов, стоит отметить «Тимоген» — уникальный препарат, позволяющий использовать его, начиная с 6-ти месячного возраста. Дозировку препарата назначает врач, в соответствии с возрастом и тяжестью состояния.

Иммунодепрессанты. Классификация. Характеристика и механизм действия препаратов. Применение. Побочные эффекты.

Препараты, предназначенные для искусственного подавления человеческого иммунитета, называются иммуносупрессорами, другое их название – иммунодепрессанты. Данная группа лекарств, как правило, применяется при проведении хирургических операций по пересадке органов.

Иммуностимуляторы

Различают 3 основные группы

2. Микробные: Липополисахарид ( ЛПС ) — эндотоксин бактериальной клетки (кишечной палочки в первую очередь), бактериальный токсин (дифтерийный, столбнячный, холерный ); микроорганизмы — палочка туберкулеза и ее компоненты (БЦЖ, муромилпептид), различные виды коринебактерий; вирусы (энтеровирусы); глюканы; бестатин.

3. Синтетические: Левамизол ( декарис и его производные ), полиэлектролиты (полианионы, поликатионы, полиамфолиты), производные инозиновой кислоты (изопринозин), синтетический мурамилдипептид и его аналоги, натрия диэтилдитиокарбамат, пармидин, дибазол и др.

4. Растительные: Эхинацея, Солодка.

Механизм действия иммуностимуляторов:

1. Влияют на разные этапы иммунного ответа — презентацию антигена, дифференцировку предшественников иммуноцитов, созревание лимфоцитов, продукцию, выделение и метаболизм различных интерлейкинов.

2. Изменяют число, локализацию и функции иммунокомпетентных клеток.

3. Влияют на регуляторные неиммунологические механизмы (эндокринная и нервная регуляция).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕВАМИЗОЛА.

Действие ЛЕВАМИЗОЛА во многом напоминает действие тимусных гормонов.

1. Очевидно он вступает во взаимодействие с рецепторами тимопоэтина на поверхности клеток и влияет на содержание внутриклеточных циклических нуклеотидов, повышая концентрацию цГМФ и уменьшая содержание цАМФ. Благодаря этому ЛЕВАМИЗОЛ увеличивает реактивность рецепторов Т-клеток.

2. Повышает активность фагоцитов, активизирует пролиферацию Т-клеток и нормализует повышенную функцию В-клеток .

В зависимости от фона, ЛЕВАМИЗОЛ способен либо стимулировать, либо угнетать иммунитет . Такие вещества называют иммуномодуляторами. Так, например, ЛЕВАМИЗОЛ стимулирует иммунитет за счет повышения функции Т-хелперов и фагоцитов. Угнетение иммунитета идет за счет стимуляции созревания Т-клеток в функционирующие клетки (Т-супрессоры), то есть усиливая активность Т-супрессоров .

Длительное применение иммуностимуляторов приводит к воникновению побочных эффектов со стороны ЖКТ, нервной системы, крови. Побочные эффекты практически отсутствуют при использовании иммуномодуляторов растительного происхождения, например, Эхинацея, Солодка.

73. Понятие об иммуномодуляторах. Принцип действия. Применение.

  • •Подготовка материала для окраски
  • •Фиксация
  • •Физический способ фиксации
  • •Химический способ фиксации
  • •Процесс окрашивания мазков
  • •Микрокапсула
  • •Функции капсулы
  • •Окраска капсул
  • •Окраска по методу Ожешко для выявления спор
  • •11. Патогенные простейшие (возбудители амебиаза, токсоплазмоза, малярии). Морфологические особенности возбудителей и вызываемые ими заболевания.
  • •12. Вирусы бактерий (бактериофаги)
  • •13.Вирусы бактерий-(бактериофаги)
  • •14. Морфология плесневых и дрожжеподобных грибов
  • •15. Понятия об асептике и антисептике
  • •16. Действие физических факторов. Физические методы стерилизации
  • •17. Действие химических факторов. Дезинфекция
  • •19. Химические и физико-химические методы стерилизации
  • •20. Питательные среды, их классификация. Требования, предъявляемые к ним.
  • •1.2. Культуры клеток в вирусологии и методы их получения
  • •1.2.2. Типы клеточных культур
  • •Культуры суспензированных клеток
  • •1.3. Культивирование вирусов в развивающихся куриных эмбрионах
  • •1.3.1. Строение куриного эмбриона
  • •1.3.2. Заражение куриного эмбриона на хорионаллантоисную оболочку
  • •1.4. Культивирование вирусов путём заражения лабораторных животных
  • •Классификация бактерий по типам дыхания:
  • •Культивирование аэробных микроорганизмов
  • •Идентификация бактерий по фер­ментативной активности.
  • •28. Понятие об инфекции, инфекционном процессе, инфекционной болезни. Условия возникновения инфекционной болезни.
  • •29. Токсины бактерий, их природа и свойства.
  • •Патогенность бактерий и её факторы
  • •31) Характерные особенности инфекционных заболеваний.
  • •32 Виды инфекций —
  • •34Классификация инфекций. По происхождению. По локализации. По количеству возбудителей. По течению. Микробоносительство.
  • •2)Полиинфекции — смешанные — миксты.
  • •3)Реакция нейтрализации.
  • •Сложные реакции(состоят из простых).
  • •5)Реакции с использованием меченых антител/антигенов
  • •41.Антибиотики .Их классификация по химической структуре и спектру действия.
  • •42.Принципы химиотерапии инфекционных болезней.Химиотерапевтические препараты и их общая характеристика.
  • •43.Понятие о химиотерапии и хтп.Хти
  • •44.Антибиотики.Общая характеристика..Историяоткрытия.Классификация по механизму действия.
  • •45.Классификация антибиотиков по происхождению и спектру действия.
  • •46.Классификация антибиотиков по источнику получения.Способы получения.
  • •47.Осложнения при антибиотикотерапии. Их предупреждение.
  • •48.Методы определения чувствительности микробов к антибиотикам.
  • •1)Диффузионные методы
  • •2)Методы разведения
  • •49.Сульфаниламиды.Разновидности.Механизм действия.
  • •50.Антимикробные химиопрепараты.Нитрофураны, фторхинолоны. Механизм действия.
  • •51.Микрофлора тела человека и ее значение.
  • •52. Дисмикробиоценоз. Препараты применяемые для лечения.
  • •53. Изменчивость бактерий. Понятие о генотипе и фенотипе бактерий.
  • •54,56. Плазмиды бактерий и их значение. Использование плазмид в генной инженерии.
  • •55.Виды генетических рекомбинаций у бактерий.
  • •57.Использование достижений генной инженерии в получении иммунобиологических препаратов.
  • •58.Понятие о биотехнологии. Использование достижений в практической микробиологии.
  • •59.Вакцины. Классификация вакцин. Требования предъявляемые к вакцинным препаратам.
  • •60. Анатоксины, их получение и практическое применение.
  • •61. Диагностикумы (бактериальные, эритроцитарные, вирусные), получение и использование.
  • •62. Диагностические сыворотки, получение и использование.
  • •64.Инактивированные, корпускулярные вакцины. Приготовление и применение. Достоинства и недостатки.
  • •65. Химические (субклеточные вакцины) вакцины. Получение и применение. Роль адъювантов.
  • •66.Ассоциированные и комбинированные вакцины. Достоинства.
  • •67. Антимикробные сыворотки. Получение и применение.
  • •68.Антитоксические сыворотки. Получение, очистка, титрование и применение.
  • •69.Иммуноглобулины. Получение и применение.
  • •70. Методы микробиологической диагностики инфекционных заболеваний.
  • •71. Основные принципы микробиологической диагностики вирусных инфекций.
  • •72. Серологический метод диагностики инфекционных заболеваний.
  • •73. Понятие об иммуномодуляторах. Принцип действия. Применение.
  • •74. Стафилококки. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •75. Стрептококки – возбудители гнойно- воспалительных инфекций. Классификация. Свойства. Патогенез вызываемых поражений.
  • •76. Стрептококки – возбудители распираторных инфекций. Классификация. Свойства. Патогенез вызываемых поражений.
  • •77. Менингококки. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •78. Гонококки. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •79. Эшерихии. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •80. Возбудители брюшного тифа и паратифа. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •82)Сальмонеллы-возбудители пищевых токсикоинфекций. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •83)Лептоспиры. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •84) Возбудитель дифтерии. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •85. Возбудители туберкулеза.Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •86) Холерный вибрион. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •87) Возбудитель урогенитального хламидиоза.Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •88) Возбудитель сибирской язвы. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •89) Возбудитель столбняка. Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •90)Возбудители газовой анаэробной инфекции.Таксономия. Свойства. Патогенез вызываемых поражений. Микробиологическая диагностика. Профилактика и лечение.
  • •91. Возбудитель ботулизма- тяжелая, часто фатально заканчивающаяся пищевая токсикоинфекция.
  • •97. Возбудитель бруцеллеза-
  • •98.Клебсиеллы-
  • •99. Синегнойная палочка
  • •100. Кишечныйиерсинеоз-инфекционное заболевание, сопровождающееся диареей, узловатой эритемой, артритом.
  • •3.Лечение.
  • •2.Лабораторная диагностика.
  • •112. Аденовирусы.
  • •113. Вирус эпидимического паротита.
  • •114. Возбудитель ветряной оспы.
  • •115. Возбудитель геморрагической лихорадки. Таксономия. Характеристика. Микробиологическая диагностика. Специфическая профилактика и лечение.
  • •117.Возбудители дерматомикозов (эпидермомикозы).
  • •120.Возбудитель токсоплазмоза. Таксономия. Характеристи­ка. Микробиологическая диагностика. Лечение.
  • •Вопрос 121
  • •Вопрос 122
  • •125. Исследование воздуха аптек
  • •126. Исследование посуды, пробок, прокладок
  • •127. Исследование воды для приготовления лек средств
  • •128.Источники и пути загрязнения лек.Средств.
  • •129. Санитарно-показательные микробы почвы и их определение
  • •130. Микрофлора почвы. Санитарно-эпидемическое значение . Определение общего колличества микробов в почве.
  • •131. Понятие о санитарно – показательных микроорганизмов.
  • •132. Способы повышения микробной чистоты нестерильных лекарственных средств.
  • •133. Бактериологическое исследование стерильных лек.Средств.
  • •134. Санитарно-микробиологическое исследование инвентаря, оборудования, рук и санитарной одежды работников аптек
  • •135.Методы контроля микробной загрязненности растительного лек.Сырья
  • •136. Санитарно-микробиологическое исследование сухих веществ, используемых для приготовления лек.Форм.
  • •138. Санитарно-микробиологическое исследование воздуха в аптеках.
  • •143.При проведении исследования определяют

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *