Гормон роста и онкология

Содержание

Гормон роста и риск рака.

Возможность развития рака серьезно заботит исследователей и врачей, занятых гормонально-заместительной терапией. Использование эстрогена без прогестерона в отношении женщин постклимактерического возраста приводило к повышению заболеваемости раком эндометрия. Некоторые исследования продемонстрировали повышение заболеваемости раком груди при замещении эстрогена, хотя другие эксперименты оспаривали этот результат (см. главу 15). Замещение тестостерона приводило к повышению риска рака предстательной железы. Ныне существуют опасения, что замещение гормона роста может способствовать более стремительному делению раковых клеток и росту опухоли.

Эту идею поддерживают некоторые экспериментальные свидетельства. И ГРЧ, и ИФР-1 стимулировали рост клеток лейкемии и лимфомы в культуре. Большие дозы гормона роста также вызывали рак у лабораторных животных и способствовали развитию опухоли у крыс с индуцированным химическим путем раком мочевого пузыря. Что касается людей, то среди пациентов с гипофизарной недостаточностью, получавших стандартную гормонально-заместительную терапию без гормона роста, смертность от рака оказалась ниже, чем в среднем по населению, в то время как пациенты с акромегалией имели повышенный риск рака. Кроме того, вроде бы наблюдалось некоторое повышение заболеваемости лейкемией среди японских детей, которых лечили ГРЧ, но когда были учтены дети с повышенными факторами риска к этой болезни, такими как перенесенная ранее лейкемия, не обнаружилось никаких отличий этих данных от среднестатистических. ГР-терапия не повышает также частоту рецидивов опухолей у детей, у которых дефицит гормона роста развился в результате облучения по поводу мозговых опухолей, лейкемии или других онкологических заболеваний.

Но есть основания полагать, что замещение гормона роста способно на самом деле предотвращать рак. Чейн и Терри не наблюдали случаев рака среди своих более чем 800 пациентов, хотя эти люди были в таком возрасте, когда можно ожидать повышения заболеваемости раком. Не оказался выше среднего уровень заболеваемости раком и среди европейских пациентов, лечившихся по поводу дефицита ГР. Чейн и Терри сообщают об одном случае, когда мультигормональное замещение с применением гормона роста привело к нормализации уровней ПСА у пациента с раком предстательной железы (см. главу 3).

Ярчайшими свидетельствами возможного защитного эффекта служат крысы, калорийность пищи которых составляла 40 процентов от калорийности питания контрольной группы животных. Обычно уровень гормона роста у крыс с возрастом снижается, как и у людей. Но у старых крыс с ограниченным питанием уровень гормона роста оказался таким же, как у молодых крыс, питавшихся нормально. И согласно результатам исследования, проведенного в медицинской школе Бауман-Грей университета Уэйк-Форест в Уинстон-Сейлеме (штат Северная: Каролина) Уильямом Зоннтагом и его сотрудниками, повышение гормона роста может быть хотя бы частичной причиной увеличения продолжительности жизни, запаздывания признаков старения и снижения заболеваемости раком у животных с ограниченной диетой по сравнению с крысами, которым дозволялось есть, сколько заблагорассудится. А исследование, посвященное продолжительности жизни, проведенное в университете штата Северная Дакота Дэвидом Хансари и Томасом Густадом, показало, что низкие дозы гормона роста повышали иммунную функцию и значительно увеличивали ожидаемую продолжительность жизни старых мышей (см. главу 5).

Множество данных экспериментов на животных и людях показывают, что гормон роста оживляет и омолаживает иммунную систему, в том числе клетки, которые распознают и уничтожают раковые клетки. И вспомните, что гормон роста достигает наибольшего уровня сразу после полового созревания, когда заболеваемость раком самая низкая. Заболеваемость раком возрастает одновременно с падением уровня гормона роста.

Говоря о замещении гормона роста, следует принимать во внимание еще два момента. Во-первых, огромное большинство мужчин и женщин умирают не от рака, а от болезни сердца. Как мы уже говорили в главе 8, замещение гормона роста у людей с его дефицитом укрепляет сердечную мышцу и функцию и снижает факторы риска к этой болезни. Во-вторых, раку требуются годы или десятилетия, чтобы развиться из одной клетки-мутанта в полномасштабную опухоль. «Вопрос о том, повышает ли гормон роста вероятность развития рака, остается пока без ответа, — говорит Терри. — Но мне кажется, что если вы пожилой человек и вам предоставляется возможность прожить 15–30 лет более здоровым образом, вы приобретаете нечто большее, чем страх перед опухолью».

Одной из важнейших задач российской онкоурологии является построение системы ранней диагностики рака предстательной железы (РПЖ), которая влечет за собой развитие радикальных методов лечения, сопровождается сохранением высокого качества жизни пациентов, минимизацией побочных эффектов и осложнений лечения. В то же время, в 2009 г. в России выявление РПЖ на стадиях Т1 и Т2 не превысило 45% от общего количества выявленных новообразований. То есть, более половины случаев РПЖ диагностируется на этапах местнораспространенного и метастатического процесса. Поэтому, делая акцент на лечении локализованного рака, надо совершенствовать методы эффективного лечения и распространенного РПЖ.

Гормональная терапия РПЖ

Нарушение андрогенной стимуляции опухолевых клеток путем хирургической или фармакологической кастрации ведет к подавлению их пролиферации и индуцирует апоптоз опухоли (Huggins C., 1941). Сегодня гормональная терапия является основным направлением лечения распространенного РПЖ. Для этого широко применяют хирургическую кастрацию, терапию агонистами ЛГРГ и антиандрогенами, максимальную андрогенную блокаду и интермиттирующую андрогенную супрессию. Однако, несмотря на многообразие существующих подходов и огромный клинический опыт гормональной терапии, «идеального» метода андрогенной депривации пока не найдено. В последнее время на рынке появилась новая группа лекарственных средств для гормональной терапии РПЖ – антагонисты ЛГРГ.

Хирургическая кастрация – это «золотой стандарт», с которым сравниваются все остальные методы гормональной терапии. Оперативное удаление яичек уже через 24 часа приводит снижению уровня тестостерона в сыворотке крови до минимальных значений. Преимущества – простота исполнения, дешевизна и отсутствие осложнений. Однако метод не пользуется популярностью у пациентов из-за отрицательного психологического влияния операции и необратимости эффекта (рисунок 1).

Рисунок 1. Уровни тестостерона после хирургической кастрации – сводные данные

Агонисты (аналоги) ЛГРГ – характеризуются эффективностьюснижения уровня тестостерона (рисунок 2). Терапия обратима и сопоставима с билатеральной орхиэктомией по онкологическим результатам и побочным эффектам (Seidenfeld J., 2000) (рисунки 3, 4). Большинство пациентов предпочитают инъекции хирургической кастрации (Cassileth B.R., 1992). В некоторых исследованиях доказана одинаковая эффективность гозерелина по сравнению с кастрацией (Kaisary A. et al., 1991). Однако, известны и недостатки агонистов ЛГРГ – первичный подъем уровня тестостерона (Thompson I.M., 2001), риск внезапного обострения симптомов (Heidenreich A., 2007), наличие «микроволн» – колебаний концентрации тестостерона в сыворотке крови (Sharifi N., 2005). В тоже время, рядом авторов было показано, что контроль уровня тестостерона при инъекциях аналогов ЛГРГ хуже, чем при хирургической кастрации (Arcadi J.A., 1992, Sharifi N.; 2005, Heidenreich A., 2007). При андрогенной депривации желаемый уровень тестостерона составляет 5 нг/мл. Некоторые исследователи считают, что хирургическая кастрация снижает тестостерон ниже – до 2 нг/мл (Oefelein M.G., 2000).

Рисунок 2. Повышение уровня тестостерона после введения аналога ЛГРГ и «микроволны»

Рисунок 3. Доля пациентов, достигших уровня тестостерона 5 нг/мл при применении агонистов ЛГРГ

Рисунок 4. Доля пациентов, достигших уровня тестостерона 20 нг/мл при применении агонистов ЛГРГ

К особенностям и недостаткам применения агонистов ЛГРГ относят:

  • внезапное обострение симптомов или серьезные клинические эффекты у пациентов с метастазами (усиление боли в костях, острый синдром нарушения оттока мочи, прогрессирующая почечная недостаточность, сдавление спинного мозга): частота возникновения – примерно 11% (Thompson I.M., 2001);
  • необходимость применения антиандрогенов для профилактики синдрома «вспышки», что значительно увеличивает стоимость лечения и повышает частоту осложнений (Heidenreich A., 2007) (рисунок 5);
  • неадекватность регуляции процессов пролиферации и апоптоза в опухоли во время колебаний уровня тестостерона может привести к ранней прогрессии рака и ухудшению биохимической и безрецидивной выживаемости (Morote J., 2007).

Средняя выживаемость без биохимического рецидива (месяцы)

Morote J. et al., J. Urol., 2007; 178,1290-1295

Рисунок 5. Подъемы уровня тестостерона выше 3,2 нг/мл являются фактором прогноза снижения безрецидивной выживаемости

Антагонисты ЛГРГ – новый класс препаратов для андрогенной депривации, который, возможно, позволит более эффективно решать проблемы гормональной терапии РПЖ. К этому классу относят: дегареликс, абареликс, цетрореликс и ганиреликс.

Одним из самых изученных антагонистов ЛГРГ является дегареликс – синтетический декапептид, который обладает прямым механизмом действия, – блокирует в гипоталамусе рецепторы к рилизинг фактору гонадотропных гормонов (рисунок 6). Это сопровождается немедленным снижением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, и, соответственно, быстрым снижением концентрации тестостерона в сыворотке крови, подавлением пролиферации опухоли и уменьшением уровня ПСА (Princivalle M., 2007).

Рисунок 6. Антагонисты ЛГРГ – новый класс препаратов для андрогенной депривации

В 2008 г. было проведено многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность и безопасность препарата дегареликс с применением лейпрорелина в дозе 7,5 мг у больных РПЖ, имеющих показания к андрогенной депривации (Boccon-Gibod L., 2008). НИИ урологии, наряду с другими центрами, принял участие в этой программе.

В исследование (CS21) было включено 610 пациентов, рандомизированных на три группы. I группа (n = 202) – пациенты, получавшие дегареликс в начальной дозе 240 мг подкожно однократно в месяц и поддерживающей – 160 мг подкожно 1 раз в месяц. II группа (n = 207) после введения аналогичной стартовой дозы, продолжила лечение дегареликсом по 80 мг подкожно 1 раз в месяц. III (контрольной) группе
вводили аналог ЛГРГ лейпрорелин по 7,5 мг внутримышечно также 1 раз в месяц. Всех пациентов наблюдали в течение одного года (рисунок 7).

*p<0,001 дегареликс (обе дозировки) по отношению к лейпрорелину

Время (дни)

Boccon-Gibod L et al. Poster presentation. 23rd EAU Congress, Milan, Italy, 2008

Рисунок 7. Антагонисты ЛГРГ – исследование CS21

Основной целью исследования было определение вероятности снижения уровня тестостерона ниже 0,5 нг/мл при всех ежемесячных измерениях, с определением доли пациентов с пиками тестостерона и концентрацией тестостерона ≤ 0,5 нг/мл на 3 день после введения дегареликса (для исключения «микроволн» колебаний тестостерона). Также оценивали динамику уровня ПСА (в %) от исходного уровня к 28 дню после введения препарата и время до максимального снижения ПСА, а также частоту и тяжесть побочных эффектов (Boccon-Gibod L., 2008) (рисунок 8).

Рисунок 8. Дегареликс – значительно более быстрое снижение ПСА

Результаты исследования показали, что дегареликс в обеих группах одинаково эффективно снижал тестостерон по сравнению с агонистами ЛГРГ. Кроме того, снижение уровня тестостерона происходило значительно быстрее в группах, получавших дегареликс. На 3-и сутки после инъекции в обеих группах дегареликса было отмечено 96%-ное снижение уровня тестостерона. В это же время, в группе получавшей лейпрорелин, у 80% пациентов отмечен пик повышения тестостерона примерно на 65%. В дальнейшем оба препарата одинаково поддерживали уровень тестостерона ниже кастрационного.

У пациентов, получавших дегареликс, не отмечено волнообразного повышения уровня тестостерона после первой инъекции, в то время как при лечении лейпрорелином скачок тестостерона наблюдали у 8 человек (5%), причем у половины из них концентрация гормона превысила 0,5 нг/мл.

В ходе исследования также было показано, что дегареликс вызывает более быстрое снижение ПСА: в группах дегареликса на 7-е сутки процентное снижение составило 64-65%, в то время как у получавших аналоги ЛГРГ – лишь 18% (Tombal, 2010).

В 2010 г. был проведен дополнительный анализ результатов, показавший, что дегареликс обладает большим влиянием на выживаемость без биохимического рецидива, причем такое влияние оказалось особенно выраженным у пациентов с распространенными стадиями заболевания и изначально высоким уровнем ПСА (рисунки 9, 10).

Tombal et al., Eur Urol, 2010; 57:836

Рисунок 9. ПСА-безрецидивная выживаемость

Tombal et al., Eur Urol, 2010; 57:836

Рисунок 10. Уровень ПСА у пациентов с Mts в течение 1 года

По частоте и выраженности побочных эффектов достоверных различий между группами, получавшими агонист или антагонист ЛГПРГ, не было (таблица 1). Дегареликс чаще вызывает болезненность в месте инъекции, но меньше влияет на боль в суставах и симптомы со стороны мочевыводящих путей.

Выводы

Дегареликс, по сравнению с лейпрорелином, вызывает более быстрое подавление выработки тестостерона без первичного подъема его уровня. Введение препарата у большинства больных также сопровождается быстрым и стабильным снижением уровня ПСА. Подавление уровня тестостерона – глубокое и надежное, отсутствуют «микроволны» и, соответственно, риск возникновения вспышки клинических симптомов. Согласно рекомендациям EAU (2011г.), быстрая и эффективная медикаментозная кастрация при помощи ЛГРГ-антагонистов играет важную роль у больных с симптоматическим метастатическим раком предстательной железы. Однако польза этой группы препаратов в других клинических ситуациях должна быть доказана исследованиями с более длительным сроком наблюдения.

Таблица 1. Антагонисты ЛГРГ – исследование CS21

*p < 0,05, **p < 0,01, и ***p < 0,001 по отношению к общему Дегареликс

Выводы

Дегареликс, по сравнению с лейрорелином, вызывает более быстрое подавление выработки тестостерона без первичного подъема его уровня. Введение препарата у большинства больных также сопровождается быстрым и стабильным снижением уровня ПСА. Подавление уровня тестостерона – глубокое и надежное, отсутствуют «микроволны» и, соответственно, риск возникновения вспышки клинических симптомов. Согласно рекомендациям EAU (2011г.), быстрая и эффективная медикаментозная кастрация при помощи ЛГРГ-антагонистов играет важную роль у больных с симптоматическим метастатическим раком предстательной железы. Однако польза этой группы препаратов в других клинических ситуациях должна быть доказана исследованиями с более длительным сроком наблюдения.

Ключевые слова: рак предстательной железы, гормонотерапия, антагонисты ЛГРГ, дегареликс.
Keywords: prostate cancer, hormonotherapy, LHRH antagonists, Degarelix.

Прикрепленный файл Размер
Скачать статью 1.46 Мб

Гормональная терапия рака предстательной железы

Рак простаты – одна из серьезнейших проблем современной медицины. Согласно статистике это распространенное заболевание находится на втором-третьем месте среди причин смертности от злокачественных новообразований. Гормональное лечение рака простаты широко применяется в современной онкологии и дает неплохие результаты.
Так, в Соединенных Штатах количество диагностированных случаев составило 317 тыс. за год (по данным 1996 г), при этом было зарегистрировано более 41 тыс. смертей от этого недуга. В РФ также намечается тенденция к росту числа заболевших, увеличивается и уровень смертности. Если в конце 80-х годов количество случаев рака предстательной железы (ПЖ) равнялось 8,4 на 100 тыс. людей, то спустя 10 лет заболеваемость выросла до 11,3 на 100 тыс. А уровень смертности от этой патологии достиг 18,5 %.

Гормональное лечение рака предстательной железы

Причины возникновения злокачественных новообразований в простате до сих пор до конца не изучены. Но сегодня многие специалисты сходятся во мнении, что механизм развития подобных болезней связан с изменением фона половых гормонов вследствие нарушения эндокринных функций. Такие нарушения могут быть обусловлены особенностями гипоталамо-гипофизарной системы, связанными с изменением процессов образования гормонов в яичках и надпочечниках.
Зависимость предстательной железы от яичек подтверждается тем фактом, что у кастрированного животного она начинает атрофироваться.
Изучение гормонального фона пациентов с раком ПЖ подтвердило существенный рост уровня андрогенов относительно эстрогенов. Также у этих больных растет количество гонадотропинов в моче, падает уровень ряда 17-кетостероидов, а соотношение эстрогенных фракций при этом изменяется.
Многочисленными исследованиями и медицинской практикой была подтверждена высокая чувствительность опухолей простаты к лечению гормонами. На данный момент гормонотерапия считается самым перспективным способом борьбы с раком предстательной железы. Результаты ее применения превосходят эффект от других распространенных методик (операции, химио- и лучевая терапия). Прежде всего гормональное лечение показано при локальном опухолевом процессе, который захватывает области за пределами ПЖ, а также в случае выявления метастазов, то есть при стадиях С и D согласно системе Джюит-Уайтмор, принятой американскими урологами (с классификацией рака простаты можно ознакомится на нашем сайте). В стадии С после курса гормональных препаратов возможно хирургическое лечение (простатэктомия). При стадии D цель гормонотерапии сводится к уменьшению воздействия мужских гормонов, которые активизируют рост эпителиальных клеток простаты.
Целью терапии при раке простаты начальных стадий является, как известно, полное излечение пациента. Для раннего выявления опухоли рекомендован скрининг – ежегодный анализ на уровень ПСА (для некоторых мужчин такое исследование рекомендовано раз в полгода). При положительном результате осуществляют пальцевое исследование и трансректально проводят эхографию. Такая методика очень информативна – она позволяет выявить рак простаты в 95% случаев. Но, как сообщают специалисты-онкологи РАМН, у большинства обратившихся за врачебной помощью мужчин метастазы уже присутствуют (в 60 – 80 % случаев).
На протяжении многих лет важная роль при лечении гормонами отводилась синтетическим эстрогенам. Это такие препараты, как фосфэстрол, хонван, синестрол. У многих авторов имеются данные о том, что пятилетняя выживаемость после курсов таких гормонов достигала 18-22%.
При этом сегодня использование подобных гормональных средств приходится ограничивать из-за выраженных побочных действий. После приема синтетических эстрогенов у пациентов нередко угнетается иммунитет, нарушается свертываемость крови, возникают нарушения в работе сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. В некоторых случаях даже отмечался летальный исход. Из-за возможности осложнений курс эстрогенов сегодня применяют только в качестве терапии второй линии.

Еще одна разновидность лекарственных средств, использующихся на данный момент, — аналоги лютеинизирующего-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ). К этой группе относятся препараты лейпрорелин и гозерилин.
Гозерилин является синтетическим аналогом ЛГ-РГ, и поэтому обладает способностью к ингибированию выделения лютеинизирующего гормона гипофизом. Из-за этого в сыворотке крови пациента падает уровень тестостерона (этот процесс полностью обратим). При этом интересно отметить, что на раннем этапе терапии препарат может спровоцировать недолговременное повышение уровня тестостерона.
При продолжительном приеме отмечается подавление обычного выделения ЛГ-РГ, а восприимчивость рецепторов к нему ухудшается. Главный побочный эффект такой терапии – появление эректильной дисфункции. По этой причине в ряде случаев препарат отменяют. Также в процессе лечения у мужчин наблюдается артралгия, повышается артериальное давление. В начале курса лечения возможно усиление болевых ощущений в костях.
Важное место в практике лечения рака ПЖ занимают средства, имеющие антиандрогенное действие. Речь идет об антагонистах андрогеновых рецепторов. На данный момент существуют препараты как со стероидной, так и с нестероидной структурой. К первой группе относятся мегестрола ацетат и ципротерона ацетат, а ко второй — бикалутамид, флутамид, нилутамид. Препараты последней группы переносятся гораздо легче и не дают такого количества побочных эффектов, как средства со стероидной структурой.
Флутамид – одно из широко применяемых и хорошо изученных средств. Действие препарата основано на способности ингибировать связывание тестостерона и дигидротестостерона (ДТГ) с рецепторами, в результате чего затрудняется проявление их биологического эффекта.
Бесспорное достоинство флутамида заключается в том, что он не снижает концентрацию тестостерона в плазме и у пациента не ухудшается потенция. Однако стоит отметить, что повышенная концентрация тестостерона иногда негативно влияет на результат лечения, поскольку происходит «разблокирование» рецепторов. По этой причине флутамид нередко комбинируют с другими препаратами (гозерилин или же лейпролид). Эффективность такого сочетания была доказана несколькими контролируемыми исследованиями. Результаты подтвердили, что курсы комбинированной терапии увеличивают продолжительность жизни не только у больных с начальными стадиями рака простаты, но и в случае распространенного опухолевого процесса.
Так, во время одного из подобных исследований специалисты оценивали возможности комбинированных гормональных курсов перед оперативным вмешательством. Выяснилось, что комбинация флутамида с агонистом ЛГ-РГ дает заметный результат – число резектабельных опухолей выросло на 28%, то есть их можно удалить хирургическим путем.
Но даже терапия одним только антиандрогеном способна дать хороший лечебный эффект. Специалисты, занимающиеся исследованиями воздействия подобных препаратов, приводят такие данные: у 20-78% пациентов злокачественная опухоль частично регрессирует, в 16 – 43% случаев процесс стабилизируется, у 2-20 % больных болезнь продолжает прогрессировать. При сочетании антиандрогенов с кастрацией (медикаментозным или хирургическим способом) результаты лечения оказались такими: 40-80% — частичная регрессия, 16-53% — стабилизация, 1-16% — дальнейший рост опухоли.

Побочные эффекты при гормональной терапии рака простаты

Одно из распространенных осложнений при гормонотерапии, сильно ухудшающее качество жизни пациента, — проблемы с потенцией и снижение полового влечения. После завершения курса лечения, потенция, как правило, приходит в норму. Другим типичным побочным эффектом являются приливы. Во время прилива пациент ощущает жар, у него учащается пульс и усиливается потоотделение. Возникают такие состояния не сразу, а спустя три месяца гормонального курса и могут беспокоить больного в течение длительного периода. Для снижения неприятных проявлений назначают дополнительные гормональные средства и даже антидепрессанты.
К другим побочным эффектам гормонального лечения опухолей ПЖ относятся:
· Анемия;
· Депрессивное состояние;
· Чувство постоянной усталости;
· Увеличение груди и болезненные ощущения в ней;
· Остеопороз, спонтанные переломы костей, не связанные с метастазами.
· Метаболические нарушения, ведущие к набору избыточного веса и снижающие тонус мышц. Причем саркопения и лишняя масса тела — это осложнения, которые появляются уже в первый год гормонотерапии. Пациент может набрать до 10 % жира и потерять около 3% мышечной массы.
· Нарушения в деятельности сердечно-сосудистой системы, сердечные приступы, скачки давления.
· Проблемы с памятью.
· Риск развития сахарного диабета.

Профилактика побочных эффектов при лечение гормонами рака предстательной железы

Профилактика развития перечисленных осложнений включает такие мероприятия:
— Соблюдение диеты. Мужчинам, проходящим курс гормонотерапии, рекомендуется уменьшить содержание жиров в рационе. Также желательно употреблять меньше соли и специй. Полезная еда – овощи, фрукты, молочные продукты. Принимать пищу рекомендуется часто, небольшими порциями. При ухудшении аппетита отказываться от еды нельзя. Чтобы не допустить развития остеопороза нужно употреблять больше кальция и витамина D. Правильную диету обычно помогает составить врач. Он же в случае необходимости посоветует витаминные препараты.
— Отказ от сигарет и алкоголя.
— Ограничение напитков с содержанием кофеина.
— Соблюдение распорядка дня, регулярный отдых, прием пищи в одно и то же время.
— Пребывание на свежем воздухе.
— Умеренные физические нагрузки (ни в коем случае не допускается перенапряжение). План занятий лучше согласовать с лечащим врачом.
— Пешие прогулки с постепенным увеличением их длительности.
— Потребление достаточного объема жидкостей (около двух литров в день).
Также желательно не допускать нервного перенапряжения, стрессов и соблюдать осторожность, оберегая себя от ушибов и других повреждений.

Когда следует начинать лечение гормонами рак предстательной железы

Вопрос о сроках назначения гормональной терапии пациентам с раком ПЖ до сих пор не решен. Пока еще не ясно, когда именно следует начинать курс приема гормонов: немедленно после обнаружения местно-распространенной опухоли/бессимптомного рака с метастазами или же только тогда, когда появятся явные признаки прогрессирования болезни.
Единого мнения по этому поводу не существует из-за того, что не было проведено достаточного числа контролируемых исследований. Осуществленные на данный момент исследования не могут считаться точными, поскольку в них принимало участие совсем немного пациентов, при этом отсутствовала их стратификация по стадиям рака (местно распространенный процесс, метастатический рак, поражение лимфоузлов).
По этой причине рекомендации по определению времени начала терапии основываются на докладе Управления политики и исследований в здравоохранении США (Agency for Health Care Policy and Research). В докладе представлены данные, подтверждающие важную роль ранней терапии гормональными препаратами для улучшения показателей выживаемости. При этом доклад ссылается на ряд исследований, когда гормональное лечение назначалось как первичная терапия. Однако обобщенный анализ существенной разницы не выявил.
К тому же некоторые авторы утверждают, что андрогенная блокада (химическая кастрация) в экономическом и психологическом плане более оправдана, когда ее назначают уже после развития симптоматики, связанной с метастазами.
В еще одном исследовании принимали участие больные с распространенным опухолевым процессом. Они проходили курсы раннего и отсроченного лечения гормональными препаратами. Такая терапия проводилась и как первичная, и как адъювантная после оперативного вмешательства. Полученные результаты подтвердили, что ранняя гормонотерапия может остановить дальнейшее развитие болезни и предотвратить осложнения. Но при этом она не влияет на показатели опухолево-специфической выживаемости и лишь немного улучшает общую выживаемость (риск смерти уменьшается примерно на 5% спустя 10 лет).
С недавних пор целесообразность раннего гормонолечения пациентов имеющих стадию N+ (по системе TNM) и перенесших простатэктомию поставлена под вопрос. Сомнения медиков вызваны несколькими причинами. Одна из них – микрометастатическое поражение лишь одного узла, которое нельзя приравнять к обширному метастазированию в лимфоузлы, о котором говорится в исследовании.
Американскими специалистами было проанализировано более 700 случаев, в результате чего ученые пришли к выводу, что эффективность раннего лечения гормонами после удаления простаты при стадии N+ весьма сомнительна.
После внедрения скрининга ПСА (анализ крови) были получены примерно такие же результаты. Отличие заключалось в небольшом улучшении общей выживаемости. Показатель опухолево-специфической выживаемости остался неизменным. Более того, было подтверждено, что на хороший результат раннего лечения гормонами могут рассчитывать лишь пациенты молодого возраста с повышенным ПСА.
Данные обзора научной литературы (рекомендации ASCO — American Society of Clinical Oncology), касающиеся первичного гормонолечения пациентов, имеющих диагноз андрогензависимой метастатической рецидивной или же прогрессирующей опухоли простаты, позволяют прийти к заключению, что на данный момент невозможно сформулировать четкие инструкции, связанные со сроками осуществления гормональной терапии при распространенном, но бессимптомном злокачественном процессе. Это будет возможно только после публикации данных, полученных в результате научных исследований с применением современных диагностических методик и стандартизированных схем дальнейшего наблюдения.
Метаанализ приводит к выводу об экономической и социальной оправданности лечения только в случае возникновения симптоматики болезни. Данные современных исследований не подтверждают положительное влияние монотерапии антиандрогенными препаратами на отдаленные результаты у пациентов с локализованной опухолью простаты после применения нерадикальных методов лечения. Целесообразность использования монотерапии после курса облучения на данный момент не доказана.
Несколько рандомизированных контролируемых исследований дали такой результат: сочетание лучевой терапии с вспомогательным гормональным курсом увеличивает период до начала прогрессирования опухоли у пациентов с локализованными или местно-распространенными формами рака (при условии отсутствия симптомов болезни). Кроме того, улучшается показатель общей выживаемости в сравнении со схемами лечения, когда используется лучевая терапия с отсроченным гормональным курсом.

Показания к гормонотерапии пациентам с раком простаты

Гормональное лечение или химическая кастрация показана:

1. М1 с наличием симптоматики. Снятие доставляющих дискомфорт симптомов и профилактика серьезных осложнений (переломы, обструкция мочеточников, метастазы за пределами костей, компрессия спинного мозга). Хотя контролируемые исследования не проводились, метод кастрации относится к стандартным способам лечения.
2. М1 с отсутствием симптоматики. С помощью ранней кастрации можно не допустить возникновения неприятных симптомов и серьезных последствий, вызванных развитием болезни. Если главная цель – продлить жизнь пациента, приемлемой тактикой считается динамическое наблюдение за состоянием больного.
3. N+. При ранней кастрации улучшается выживаемость пациентов (безрецидивная и общая). После удаления простаты и тазовой лимфадэктомии у пациентов с микрометастазами целесообразность кастрации не подтверждена.
4. М0.Местно-распространенный процесс. Ранняя кастрация является эффективным методом, увеличивающим показатели безрецидивной выживаемости.
• Местно-распространенная опухоль после курса облучения.
• Рак простаты с высокой степенью риска (классификация Д’Амико). Показано лечение гормонами (комбинированное и пролонгированное).
• Рак простаты (умеренный риск по классификации Д’Амико).
• При низкодозном (
• При высокодозном облучении эффективность приема гормонов вызывает сомнения.
5. Бессимптомная местно-распространенная опухоль у пациентов с противопоказаниями к радикальным способам. Общая выживаемость улучшается, тогда как показатели опухолево-специфической выживаемости остаются неизменными.

Лечение антиандрогенами:

1. Непродолжительный курс антиандрогенов помогает не допустить явление «вспышки» у пациентов с метастазами, которым показано лечение агонистами ЛГ-РГ.
2. Монотерапевтический курс с применением нестероидных антиандрогенов. Для пациентов с местно-распространенной опухолью (Т3-4 с любой стадией N или любая Т) первичная монотерапия может рассматриваться как альтернатива кастрации. В случае локализованного процесса не рекомендована как единственный метод лечения. Об эффективности ее сочетания с облучением на сегодняшний день достоверных данных нет. Как адъювантная терапия в сочетании с радикальной хирургической операцией не рекомендована.

Противопоказания к гормональным методам лечения рака предстательной железы

1. Полная кастрация химическим путем противопоказана при психологической неготовности больного к подобной процедуре.
2. Прием эстрогенов противопоказан при сердечно-сосудистой патологии.
3. Монотерапия с применением агонистов ЛГ-РГ – опухолевый процесс с метастазами и большой вероятностью возникновения так называемой «вспышки».
4. Антиандрогенная терапия – как первичное лечение пациентов с локализованной опухолью.

Прогноз при гормональных методах лечения рака простаты

Прогноз при злокачественных образованиях зависит от того, насколько дифференцирована опухоль и в какой стадии рака простаты она было обнаружена.
У пациентов со стадией рака простаты М1 медиана общей выживаемости – 28-53 месяца. И лишь небольшое число пациентов (около 7 %), которым была проведена гормонотерапия, живут не менее 10 лет. Также прогноз зависит от уровня ПСА, баллов по Глиссону, степени метастатического процесса, присутствия симптоматики, связанной с поражением костей. У больных с местно-распространенным процессом медиана выживаемости обычно больше, чем 10 лет. Дата публикации 14.08.2016
Запишитесь на приём к врачу в вашем городе
Клиники вашего города

Гормональные препараты при раке предстательной железы

Агонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона (Агонисты LHRH)

• гозерелин;
• лейпрорелинацетат;
• трипторелин;
• буселерина ацетат.

Агонисты LHRH заставляют организм вырабатывать больше тестостерона после первой инъекции в течение небольшого промежутка времени. Временный всплеск может привести к ускоренному росту рака и усилению симптомов. По этой причине на несколько недель назначают антиандрогенные препараты перед первой инъекцией или введением импланта.

Концентрацию андрогенов в крови регулируют гипоталамус и гипофиз. Сначала гипоталамус синтезирует вещество под названием лютеинизирующего гормона релизинг гормон, который воздействует на клетки гипофиза, высвобождая из них лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, Именно поэтому оно и называется релизинг-гормоном, от английского release – выпускать, высвобождать).

Выделившиеся в кровь лютеинизирующий гормон действует на клетки яичек, ответственных за выработку тестостерона. Из них андроген поступает в кровь, с которой распространяется по тканям, в том числе и в простату, где превращается в дигидротестостерон, который стимулирует рост и деление клеток.

Через несколько минут ЛГРГ разрушается, высвобождая рецепторы гипофиза для следующей порции регулирующего вещества.

Воздействуют на те же области гипофиза, что и природный гормон. Но в отличие от натурального ЛГРГ, синтетические препараты не разрушаются спустя какое-то время, а надолго блокируют рецепторы. Получается, что сначала под их действием активно выделяется лютеинизирующий гормон, и, следовательно, тестостерон.

Но поскольку рецепторы остаются заблокированными, следующие сигналы организма просто не проходят и после первого резкого скачка уровень андрогенов начинает снижаться, к 21 – 28 дню достигая минимальных значений. При лечении онкозаболевания первые дозы средств вводят под прикрытием антиандрогенов, чтобы предупредить первоначальный резкий подъем уровня гормонов.

В настоящее время в лечебных целях используют следующие препараты:

Дозировки и кратность введения подбирает врач.

Также блокируют рецепторы в гипофизе, но не активируют их. Поэтому не возникает первоначального эффекта «вспышки», и назначения антиандрогенов в дебюте лечения не требуется. Это относительно новый класс медикаментов, используемых для гормонотерапии рака простаты. В него входят:

  • Дегареликс (Фирмагон),
  • Цетрореликс (Цетротид);
  • Ганиреликс (Олгарутран)
  • Абареликс (Plenaxis).

В клинических рекомендации по лечению РПЖ указан пока только дегареликс, но при необходимости врач может выбрать и другие препараты этой группы.

Побочные эффекты:

  • снижение эректильной функции;
  • приливы;
  • атрофия мышц;
  • остеопороз;
  • ожирение;
  • гинекомастия (увеличение груди).

Результат действия агонистов и антагонистов ЛГРГ часто называют медикаментозной кастрацией, но в отличие от орхидэктомии, данное состояние обратимо: после окончания действия препаратов уровень половых гормонов постепенно возвращается в норму.

Терапия тестостероном

Это вещества, которые блокируют действие мужских половых гормонов на клетки простаты и других органов-мишеней. Эти средства делятся на две большие группы – нестероидные и стероидные. Препараты первой группы нарушают связывание половых гормонов с органами – мишенями, но не влияют на уровень тестостерона в крови. Стероидные антиандрогены уменьшают и активность синтеза мужских половых гормонов.

Нестероидные:

  • Нилутамид (Анандрон),
  • Флутамид (Флутакам, Флуцинон, Флутаплекс),
  • Бикалутамид (Касодекс, Бикана, Билумид, Калумид, Андроблок).

Побочные эффекты нестероидных андрогенов варьируются в зависимости от конкретного средства.

Стероидные:

  • Мегестрол (Мегейс),
  • Ципротерон (Андрокур),
  • Хлормадинон.

Все стероидные антиандрогены, помимо побочных эффектов, свойственных каждому препарату, имеют и общие нежелательные явления, связанные со снижением уровня тестостерона в организме.

  • уменьшение либидо и нарушение эрекции;
  • сердечно-сосудистые осложнения;
  • желудочно-кишечные расстройства;
  • гинекомастия и боль в грудных железах.

Американские ученые провели эксперимент с участием 47 мужчин, страдающих карциномой предстательной железы. Вышеперечисленные методы оказались малоэффективными для больных, поэтому специалисты разработали план введения тестостероновых инъекций. Благодаря тестостероновой терапии рост опухоли у большинства писпытуемых приостановился, а один мужчина полностью излечился от рака.

Методика основана на сильных колебаниях уровня тестостерона. Сначала основной мужской гормон подавлялся, а затем необходимая доза вводилась с помощью инъекций. Резкие скачки способствовали уменьшению размера опухоли, а контроль производился за счет уровня ПСА.

Данный способ отличается рядом преимуществ, в первую очередь, стоимостью: цена методики намного ниже вышеперечисленных способов. Это объясняется отсутствием необходимости использовать новейшие технологии в изготовлении синтетических гормонов. Однако методика не прошла достаточно клинических испытаний, поэтому результативность не подтверждена.

Выделяют стероидные и нестероидные антиандрогены. Чаще назначают нестероидные (чистые) антиандрогены, так как побочные эффекты на фоне приема встречаются реже.

• Бикалутамид;
• Флутамид;
• Ципротеронацетат (Ципростат).
• Нилутамид.

• невозможность радикального лечения при локализованной форме рака;
• местнораспространенная опухоль простаты в качестве единственной терапии или после операции и облучения;
• распространенный рак простаты с отдаленными метастазами.

• диспепсические расстройства;
• гинекомастия;
• повышение печеночных проб с утратой функциональной способности печени;
• снижение уровня гемоглобина с развитием стойкой анемии;
• отсутствие полового влечения.

У Нилутамида, помимо вышеперечисленного, встречаются на фоне приема нарушения аккомодации, интерстициальный легочный синдром.

Исследование уровня ПСА и ТРУЗИ на фоне лечения показано выполнять каждые 3 месяца.
Антиандрогены могут применяться самостоятельно, перед или совместно с инъекциями или имплантами, после выполнения биорхэктомии.

Препараты, блокирующие синтез тестостерона, меньше способствуют нарушению сексуальной функции и ломкости костей, по сравнению с другими видами гормонотерапии. Но у них больше вероятность развития гинекомастии и болевых ощущений.

Если диагностирован распространенный рак простаты (на другие органы), антиандрогены менее эффективны, чем другие виды гормональной терапии. В этом случае назначают агонисты LHRH.
Гормональная терапия – вариант для многих мужчин с раком предстательной железы, но препараты и схемы разные, в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Гормоны назначают наряду с основным лечением, их прием уменьшает размеры опухоли и повышает общий эффект.

• за 6 месяцев до, во время или после облучения;
• на срок до 3 лет после прохождения внешней лучевой терапии;
• в течение нескольких месяцев до низкодозной брахитерапии, а также до и после высокодозной;
• в течение нескольких месяцев до высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (HIFU).

В проведении гормонотерапии не нуждаются мужчины после выполненной радикальной простатэктомии и с локализованным раком предстательной железы.

Если опухолевый процесс распространился за пределы капсулы, назначают лечение гормонами за 6 месяцев до, во время и после лучевой терапии до 3 лет. Если к проведению облучения есть противопоказания, то гормонотерапия может использоваться сама по себе.

Гормоны при распространенном раке простаты принимают пожизненно, это позволяет уменьшить опухоль и замедлить ее рост. Речь идет о паллиативной помощи, когда вылечить полностью рак нельзя, но можно держать его под контролем, иногда в течение нескольких лет. Кроме того, значительно уменьшается симптоматика (боль в костях).

Предсказать, как долго лечение будет сдерживать прогрессирование и сколько живут с раком простаты, невозможно. Каждый организм индивидуален, как и его потенциальный резерв. Здесь можно поговорить с лечащим врачом, который лучше осведомлен о конкретно вашей ситуации.
При метастазах в костях и болевом синдроме используют бисфосфонаты.

По медицинской статистике, эндокринная терапия хорошо помогает в 80-90% случаев, а ремиссия длится в среднем 1,5-2 года. Со временем происходит утрата чувствительности к действию андрогенов, и наступает гормоноустойчивая фаза онкопроцесса.

Ожидаемая продолжительность жизни – 6-12 месяцев. Уровень ПСА повышается дважды на 50% от исходного, а уровень тестостерона близок к посткастрационному. Состояние связано с мутацией андрогенных рецепторов, гиперэкспрессией из-за амплификации генов, стимуляции их факторами роста и пр.

Поэтому терапия вариативна: антиандрогены отменяют или заменяют, назначают кетоконазол, увеличивают дозу антиандрогенов, ингибиторов факторов роста и протеинкиназы. Дополнительно проводят моно- и полихимиотерапию по различным протоколам.

Из препаратов хороший эффект демонстрирует Эстрамустин, обладающий цитостатическим и эстрогенным действием. Лечение начинают с внутривенных инфузий, а затем переходят на пероральный прием.

• гинекомастия;
• диспепсия;
• нарушение работы сердечно-сосудистой системы;
• повышение печеночных проб;
• миелодиспластический синдром.

Из химиотерапевтических препаратов используют Таксаны (Доцетаксел, Таксотер) и пр.

Побочные действия от гормональной терапии

У лечения гормонами множество нежелательных эффектов, обуславливающихся снижением уровня тестостерона, но это не означает, что все они проявятся одновременно у одного мужчины.
Если лечение гормональными препаратами переносится без каких-либо неприятных ощущений, это не говорит о том, что действия нет.

• приливы;
• изменения сексуальной жизни, включая потерю либидо и проблемы с эрекцией;
• слабость, хроническую усталость;
• увеличение веса;
• ослабление мышечного тонуса;
• гинекомастию и гиперчувствительность грудных желез;
• выпадение волос на теле;
• истончение костей;
• риск диабета, сердечных заболеваний и инсульта;
• перепады настроения, депрессия;
• проблемы с кожей.

Существуют методы лечения и поддержки, которые помогут справиться с побочными эффектами. Некоторые мужчины находят, что они становятся лучше или легче справляются со временем.
Некоторые пациенты отмечают, что со временем неприятные симптомы ослабевают.

Побочные эффекты продолжаются до тех пор, пока продолжается прием гормонов. После прекращения уровень тестостерона начинает снова расти, а симптомы уменьшаются. У некоторых мужчин побочные эффекты никогда не исчезнут полностью.

Рацион питания при гормональной терапии

Во время гормонального лечения пациенту требуется соблюдать нормы правильного питания. В рационе обязательно должны присутствовать продукты, богатые кальцием.

Оптимальная суточная доза полезного вещества составляет 1200-1500 мг. Кальций содержится в молочных продуктах, капусте, сыре тофу и консервированных сардинах.

Также следует уделить внимание восполнению запаса витамина D. Он попадает в организм не только с пищей, но и вырабатывается при воздействии солнечных лучей.

Мужчинам, страдающим раком простаты, необходимо ограничить употребление продуктов с высоким содержанием красителей, стабилизаторов и консервантов.

Больному рекомендуется проводить на солнце 2-3 раза в неделю по 15 минут. В рацион следует ввести жирную рыбу (лосось, скумбрия, сардины), зерновые культуры, печень птиц и яичный желток.

Гормоны далеко не всегда оказывают благоприятное воздействие на организм. Принимать их без назначения лечащего врача очень рискованно. При правильном подходе гормонотерапия позволяет избежать осложнений онкологии и нормализовать состояние пациента.

Противоопухолевые препараты при раке простаты

• перед операцией для уменьшения размеров новообразования;
• распространенный гормонорефрактерный (устойчивый к действию гормонов) рак простаты;
• после операции, с целью предотвратить рецидив или для обретения контроля над опухолью;
• терминальная стадия опухолевого процесса.

• Доцетаксел;
• Паклитаксел;
• Таксотер;
• Кабазитаксел;
• Митоксантрон;
• Эстрамустина фосфат и пр.

Для усиления эффекта в схему включают кортикостероиды, например, Преднизолон.

Препараты при раке простаты на стадии экспериментальных исследований

Радиофармацевтичесий препарат Ксофиго (Радия хлорид 223 Ra) применяется для терапии гормонозависимого рака с метастазированием в кости для проведения внутреннего облучения.
Выпускается в форме раствора для внутривенной инфузии.

Терапевтическое действие обуславливается эмиссией альфа-частиц. Изотоп радия соединяется с минералом костной ткани и воздействует на метастатические очаги, оказывая цитостатический эффект. Повреждение здоровых клеток сведено к минимуму.

Показания: кастрационно-резистентный рак простаты с метастазированием в кости скелета и отсутствием опухолевых очагов в висцеральных органах.

Иммунопрепараты при раке простаты

Деносумаб – моноклональные антитела, созданные с помощью методов генной инженерии, способствует укреплению костной ткани, снижает риск компрессии спинного мозга, позволяет уменьшить количество сеансов лучевой терапии или отказаться от нее. Применяют при костных метастазах рака простаты на фоне приема гормон-подавляющих препаратов.

Деносумаб – корректор обмена веществ костной и хрящевой ткани.

Прием Бусерелина при онкологии предстательной железы: отзывы

Бусерелин при раке простаты используется в качестве основного препарата в терапии местно-распространенной и метастатической форм РПЖ. В той же мере используют Золадекс – ЛГРГ, который является «родителем» дженерика Бусерелин-депо.

Синтетический гонадотропный рилизинг-гормон оказывает эффект, схожий с результатом химической кастрации мужчин. Показан при гормонозависимом раке простаты на 3–4-й стадиях при наличии первичных метастазов. Является неплохой альтернативой операции в силу отсутствия психологических факторов и побочных эффектов (импотенция, недержание мочи).

РПЖ – чаще гормонозависимая патология, когда тестостерон стимулирует рост не только нормальных клеток, но и патологических (опухолевых). По статистике, 15–30 % РПЖ не зависит от гормонов и имеет неблагоприятный прогноз. При приеме Бусерелина блокируется синтез андрогенов, результат лечения положителен.

Препарат назначают в однократном применении, раз в 28 дней (депо-форма), внутримышечно – 3.75 мг. Также подкожно, по 0.5 мг 3р.сут. в течение 7 дней подряд. Поддерживающая терапия в виде интраназальной формы применения лекарства (спрей) в дозе 0.9–1.2 мг ежедневно, в 4 приема.

В первую неделю введения Бусерелина наблюдается обострение болезни из-за резкого повышения уровня половых гормонов (феномен вспышки). Сопровождается болью в паховой области, дизурией. Неприятные симптомы не являются поводом для отмены препарата, но для их купирования назначают антиандрогены за 14 дней до Бусерелин-депо и после 1-й инъекции. Побочные явления антиандрогенов: эректильная дисфункция, снижение либидо, нагрузка на сердечно-сосудистую систему, обострение сахарного диабета, остеопороза.

Действие Бусерелина при РПЖ:

  • улучшает уродинамику (отток мочи);
  • повышает выживаемость пациентов при раке;
  • снижает число рецидивов при комбинированном лечении.

При всех негативных моментах прием Бусерелина оправдан повышением качества жизни при РПЖ 3–4-й степени и увеличением ее срока. Положительная динамика лечения характеризуется 5-летней выживаемостью при 3-й стадии опухоли на уровне 60–80%, что является отличным показателем.

Отзывы

Хороший эффект, побочки не ощущались, ушли боли и проблема с мочеиспусканием. Делал разово, внутримышечно, опухоль стала меньше расти, метастазов нет. Врач-онколог дает неплохие прогнозы для меня, говорит, что есть шанс если не вылечить, то нормально жить еще лет 10.

Михаил, 68 лет

Дорого, но эффективно, препарат стоит затрат на него. Переносится хорошо, чуть было обострение в первые дней 5, потом самочувствие улучшилось. Пропало ощущение неопустошенного мочевого пузыря, отток мочи стал быстрее, не мучают боли. Оптимистично, что прогноз выживаемости увеличился, и это на 4-й стадии.

Олег Новиков, г Москва

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *