Ген гемофилии

Гемофилия. Причины, симптомы, диагностика и лечение заболевания.

Гемофилия была известна еще в древнем мире. Однако впервые была выделена в самостоятельное заболевание и подробно описана в 1874 году Фордайсом. Гемофилия является очень серьезным и опасным заболеванием.
Гемофилия – это наследственное заболевание, которое характеризуется повышенной склонностью к кровотечениям. Причина данного заболевания – это наличие «плохой» мутации в половой Х – хромосоме. Это значит, что в Х – хромосоме имеется определенный участок (ген), который и вызывает такую патологию. Этот измененный ген Х – хромосомы и есть собственно мутация (рецессивная). В связи с тем, что мутация находится в хромосоме, гемофилия передается по наследству, то есть от родителей к детям.

Как работают гены и что такое генетические заболевания?

Рассмотрим понятие рецессивных и доминантных генов, поскольку это необходимо для дальнейшего понимания особенностей проявления гемофилии. Дело в том, что все гены подразделяют на доминантные и рецессивные. Как известно, каждый человек получает набор генов от обоих родителей – матери и отца, то есть имеет два варианта одного и того же гена. Например, два гена цвета глаз, два – цвета волос и прочее. При этом каждый из генов может быть доминантным или рецессивным. Доминантный ген проявляется всегда и подавляет рецессивный, а вот рецессивный проявляется – только когда он есть в обеих хромосомах – материнской и отцовской. Например, ген карих глаз – доминантный, а ген голубых глаз – рецессивный. Это значит, что если ребенок получит от матери ген карих глаз, а от отца – ген голубых, то родится он с карими глазами, то есть доминантный ген кареглазости проявится и подавит рецессивный ген голубоглазости. Чтобы ребенок родился с голубыми глазами нужно, чтобы и от матери, и от отца он получил два рецессивных гена голубоглазости, только в этом случае проявится рецессивный признак – голубые глаза.

Почему болезнь передается по женской линии, а болеют ею только мужчины?

Вернемся к гемофилии. Особенность гемофилии состоит в том, что женщины являются носителями данной патологии, а болеют мужчины. Почему это так? Ген гемофилии является рецессивным и находится в половой Х – хромосоме. Его наследование сцеплено с полом. То есть для его проявления необходимо наличие двух Х – хромосом с такой мутацией. Однако у женщины имеется две половые Х хромосомы, а у мужчины Х и Y – хромосомы. Посему у женщины должна быть мутация в обоих Х – хромосомах, чтобы проявилась болезнь – гемофилия. Однако такой факт невозможен. Почему? Когда женщина беременеет девочкой с мутациями в обоих Х – хромосомах, на 4 неделе беременности, когда начинается процесс образования собственной крови плода, происходит выкидыш, поскольку такой плод нежизнеспособен. Поэтому девочка может родиться только с мутацией в одной Х – хромосоме. А в этом случае болезнь не проявится, так как доминантный ген второй Х – хромосомы не даст проявиться рецессивному, ведущему к гемофилии. Поэтому женщины являются только носителями гемофилии.

У мальчиков же одна хромосома Х, а вторая Y, которая не содержит гена гемофилии. В этом случае при наличии рецессивного гена гемофилии в Х – хромосоме, в Y – хромосоме нет другого доминантного гена, чтобы подавить этот рецессивный. Поэтому у мальчика ген проявляется, и он болеет гемофилией.
Гемофилия у женщины – «викторианская болезнь»
В истории известен только один пример женщины, болевшей гемофилией – это королева Виктория. Однако у нее данная мутация произошла уже после рождения, поэтому данный случай уникален и является исключением, которое подтверждает общее правило. В связи с данным исключительным фактом гемофилию называют также «викторианской болезнью» или «царской болезнью».

Какие бывают виды гемофилии?

Гемофилия подразделяется на три типа А, В и С. При гемофилиях всех трех типов в крови нет необходимого количества белка, который называется фактором свертывания и обеспечивает свертывание крови, а также остановку кровотечения. Таких факторов свертывания всего 12. При гемофилии А в крови имеется недостаток фактора номер VIII, при гемофилии В – недостаток фактора номер IX, а при гемофилии С – фактора номер XI. Гемофилия типа А является классической и составляет 85% от всех видов гемофилий, на гемофилии В и С приходится, соответственно, 15% от общего числа всех случаев гемофилии. Гемофилия типа С стоит «особняком», так как ее проявления значительно отличаются от проявлений гемофилий В и А.Проявления же гемофилии А и В – одинаковы. Гемофилия С чаще всего встречается у евреев – ашкенази, причем могут болеть и женщины, а не только мужчины. На сегодняшний день гемофилия С вообще исключена из гемофилий, поэтому мы рассмотрим гемофилии А и В.

Что опасно для больных гемофилией?

Чем же проявляется гемофилия? Каковы ее признаки? Среди людей бытует мнение о том, что больной гемофилией должен оберегаться от малейших незначительных травм: порезов, укусов, царапин и прочее. Так как эти незначительные повреждения могут привести человека к смерти из-за кровопотери. Однако это явное преувеличение. Опасны для таких людей сильные травмы, сильные кровотечения, удаление зубов и хирургические операции. Конечно, не следует пренебрегать мерами безопасности – необходимо остерегаться ушибов, травм, порезов и т.д. Особенно опасными являются рваные раны. Особенно тщательно необходимо объяснить нормы поведения детям и подросткам, больным гемофилией, так как у детей и подростков высокая двигательная активность, много контактных игр, что может приводить к случайным травмам.

Врожденные и детские симптомы гемофилии

При наличии гемофилии А или В у ребенка с рождения выявляются такие симптомы:

  1. образование гематом (синяков) на самых различных местах (под кожей, в суставах, во внутренних органах). Эти гематомы образуются вследствие ударов, ушибов, травм, падений, порезов и т.д.
  2. кровь в моче
  3. обильное кровотечение вследствие травмы (удаление зубов, хирургические операции)

У новорожденных детей, как правило, имеются гематомы на голове, ягодицах, развивается кровотечение из перевязанной пуповины. У детей во время прорезывания зубов также часто возникают кровотечения и кровоизлияния. В детском возрасте кровотечения из носа и рта возникают довольно часто. Причиной носовых и ротовых кровотечений служит прикусывание щеки, языка, ковыряние в носу и ранение слизистой носа ногтем и т.д. Травма глаза с последующим кровоизлиянием в глаз может привести к слепоте. Обращает на себя внимание тот факт, что данные симптомы особенно выражены в раннем возрасте, а по мере взросления человека они становятся менее выраженными. Однако, главное свойство – основной симптом – склонность к кровотечениям, конечно, остается.

Когда развивается кровотечение у больных гемофилией?

Для больных гемофилией характерно развитие кровотечения не только сразу после травмы, но и через некоторый промежуток времени развитие повторного кровотечения. Такое повторное кровотечение может развиться и через несколько часов, и через несколько суток. В силу данных причин, если больному гемофилией необходима операция или удаление зуба, то необходимо тщательно подготовить человека к операции и проводить ее только в случае крайней необходимости.Длительные кровотечения способствуют также формированию постгеморрагических анемий.

В каких областях чаще бывают кровоизлияния у больных гемофилией?

Частота кровоизлияний в суставы при гемофилии доходит до 70%, частота образования подкожных гематом (синяков) – 10-20%. И наиболее редко при гемофилии происходят кровоизлияния в центральную нервную систему и желудочно – кишечные кровотечения. Гематомы преимущественно локализуются в тех местах, где мышцы испытывают максимальную нагрузку – это мышцы бедер, спины и голени. Если человек использует костыли, то появляются гематомы и в подмышечных впадинах.

Гематомы для больных гемофилией обычное дело

Гематомы больных гемофилией напоминают опухоль по внешнему виду и рассасываются в течение длительного промежутка времени, который составляет до 2 месяцев.Иногда, когда гематома долго не рассасывается, может возникнуть необходимость ее вскрыть. При образовании обширных гематом возможно сдавливание окружающих тканей и нервов, что приводит к нарушениям чувствительности и движений.

Гемоартроз – частое проявление гемофилии

Кровотечение в суставы – это наиболее специфический для гемофилии симптом. Кровоизлияния в суставы являются причиной формирования у больных гемофилией заболеваний суставов – гемоартрозов. Данное поражение суставов приводит к заболеваниям всей опорно – двигательной системы, и, как следствие, к инвалидности. Гемоартроз развивается наиболее быстро у больных с тяжелыми формами гемофилии, иными словами, чем тяжелее протекает гемофилия – тем быстрее у человека развивается гемоартроз. Первые признаки гемоартрозов развиваются к 8 – 10 годам. При тяжелой форме гемофилии кровоизлияния в суставы происходят самопроизвольно, а при легком течении – вследствие травм.

Кровь в моче, заболевания почек при гемофилии

Гематурия (кровь в моче) может протекать бессимптомно или сопровождаться острой болью, приступом почечной колики, которая возникает при прохождении сгустков крови по мочевыводящим путям. У больных гемофилией могут развиваться такие заболевания почек как пиелонефрит, гидронефроз и капиллярный склероз.

Какие лекарства нельзя принимать больным гемофилией?

Больным гемофилией категорически противопоказаны препараты, снижающие свертываемость крови, такие как ацетилсалициловая кислота (аспирин), бутадион и т.д.

Признаки гемофилии у новорожденных

Если у новорожденного ребенка долго не останавливается кровотечение из пуповины и имеются гематомы на голове, ягодицах и промежности, необходимо сдать анализы на наличие гемофилии. К сожалению, предсказать рождение ребенка с гемофилией на сегодняшний день невозможно. Существуют методы пренатальной (дородовой) диагностики, но они не являются широко распространенными ввиду их сложности. Если в семье у мальчика имеется гемофилия, то его сестры являются носителями гена гемофилии и у них могут родиться дети, больные гемофилией. Поэтому семейный анамнез имеет огромное значение в прогнозе рождения детей, которые могут страдать данным заболеванием.

Диагностика гемофилии

Для диагностики гемофилии используют такие лабораторные методы:

  1. определение количества факторов свертывания в крови
  2. определение времени свертывания крови
  3. количество фибриногена в крови
  4. тромбиновое время (ТВ)
  5. протромбиновый индекс (ПТИ)
  6. международное нормализованное отношение (МНО)
  7. активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
  8. микст – АЧТВ

При наличии гемофилии отмечается увеличение свыше нормальных значений следующих показателей: времени свертывания крови, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), международного нормализованного отношения (МНО). Также наблюдается уменьшение ниже нормальных значений протромбинового индекса (ПТИ), но нормальные значения микст – АЧТВ и количества фибриногена. Основным показателем, характеризующим гемофилию А и В является уменьшение концентрации или активности факторов свертывания в крови, VIII– при гемофилии А и IX – при гемофилии В.

Лечение гемофилии

Данное заболевание является неизлечимым, его можно только контролировать и проводить поддерживающую терапию. Для этого людям, страдающим гемофилией, вводят растворы фактора свертывания, которого у них в крови не достаточно. В настоящее время данные факторы свертывания получают из крови доноров, или крови специально выращиваемых животных. При правильном лечении продолжительность жизни больных гемофилией не отличается от продолжительности жизни людей, не страдающих данной патологией. Однако в связи с тем, что препараты для лечения гемофилии изготавливают из крови доноров, то больные гемофилией находятся в группе риска по таким опасным заболеваниям как СПИД и гепатит.
Наседкина А.К.

200 лет назад немецкий врач Христиан Нассе постулировал наследственную передачу гемофилии исключительно по мужской линии. Сегодня это утверждение Нассе, которое он сформулировал как аксиому, носит название «закон Нассе». Строго научное его доказательство стало возможным только через 100 лет, после появления науки генетики и хромосомной теории наследственности.

Американский приоритет

Закономерность передачи несвертываемости крови от деда к внуку через внешне здоровую мать ребенка Нассе описал в статье «О наследственной склонности к смертельным кровотечениям» (Vone inererblichen Neigungzutodlichen Blutungen). Статья вышла в первом номере немецкого научного журнала «Архивы медицинской практики» (Archive von medizinischen Erfahrungen) за 1820 год. Но, как выяснилось потом, раньше Нассе ту же самую закономерность описал врач Джон Отто из американского города Филадельфия.

Доктор Отто в своих «Отчетах о геморрагической предрасположенности в некоторых семьях» (An Account of an Hemorrhagic Disposition in certain Families), опубликованных в 1803 и 1805 годах, проследил эту болезнь с 1720 года у потомков двух женщин по фамилиям Смит и Шепперд из городка Плимут в штате Нью-Гемпшир. В семьях их дочерей, внучек, правнучек и праправнучек все мальчики рано умирали от несвертываемости крови, а девочки были здоровыми.

В 1813 году другой американский врач, Джон Хей, из штата Массачусетс опубликовал в The New England Journal of Medicine («Медицинский журнал Новой Англии») «Отчет о поразительной предрасположенности к геморрагии многих представителей одной и той же семьи». Как видно из названия его статьи, которое почти дословно совпадает с названием статей доктора Джона Отто, доктор Хей знал о работах коллеги из Филадельфии и, по сути, провел точно такое же генеалогическое расследование причин гемофилии, как доктор Отто. Более того, некоторые больные, которых он опрашивал насчет их родословной, оказались родственниками тех больных гемофилией, которые фигурировали в отчетах доктора Отто.

Начал Хей свое расследование с потомков больного гемофилией мистера Оливера Эпплтона, который жил в городке Ипсвич за 100 лет до этого, и, прослеживая его родословную, обнаружил, что отец мистера Эпплтона, живший в Плимуте, штат Нью-Гемпшир, женился на некой мисс Смит из Плимута. Доктор Хей съездил в доктору Отто, благо расстояние между упомянутыми выше городками Новой Англии не превышало 70 км, чтобы уточнить, не ту ли мисс Смит имел в виду его коллега в своих отчетах десятилетней давности. Оказалось, что ту самую! Население Новой Англии тогда было небольшое, проследить родословную здешних американцев, даже если они имели такую распространенную фамилию, как Смит, не представляло большого труда.

Выходит, что по справедливости приоритет открытия наследования гемофилии (геморрафилии, как тогда говорили врачи) по женской линии принадлежит американским докторам Отто и Хею. Но в те годы американская наука находилась в зачаточном состоянии, мало кто в Европе следил за американской научной периодикой. Так в медицине появился «закон Нассе», а не «закон Отто—Хея».

Генетика как предчувствие

Христиан Нассе был известным корифеем европейской медицины своего времени, его научные труды читали и цитировали. Он специализировался по психиатрии и был одним из основоположников соматической психиатрии. В те годы шел спор между «психиками» и «соматиками», как его потом назвали историки медицины. Обе стороны, как это часто бывает при концептуальных научных спорах, придерживались крайних позиций.

Если причиной безумия была психика человека, то это был его духовный мир, то есть его мысли в чистом виде. Если же он сходил с ума из-за физиологических или травматических нарушений, то только они были причиной безумия, даже если это было несварение желудка. В общем, menssanaincorporesano, как говорили древние римляне, что в дословном переводе означает «в здоровом теле здравый ум».

Как показало время, правы были и те, и другие. Но интересно другое: с чего вдруг психиатр Нассе занялся исследованием гемофилии. Тогда доктора не имели такой узкой специализации, как сейчас. Доктор Нассе, например, оставил потомкам двухтомный учебник по общей терапии и трехтомный по общей патологии. Но гемофилия — очень редкая болезнь, да и Нассе обратился к ней лишь один раз, в 1820 году, и больше никогда к ней не возвращался.

По-видимому, его закон был классическим «попутным открытием». На «наследственную склонность к смертельным кровотечениям» исключительно у мужчин он, вероятно, натолкнулся, пытаясь выявить половой диморфизм при наследовании психических расстройств у мужчин и женщин. Это сейчас известно, что шизофренией мужчины и женщины болеют одинаково часто, а аутизм встречается у мальчиков в четыре раза чаще, чем у девочек. Во времена Нассе и на протяжении многих веков до него сексизм в психиатрии был нормой: женщины априори считались психически менее устойчивыми.

Резон в этом был: наиболее часто встречающееся психическое расстройство — депрессия — действительно, как подтвердило время, больше присуще женщинам, а биполярное расстройство у них сопровождается более яркими маниакальными эпизодами. И старческая деменция у женщин наблюдается чаще, хотя последнее связано скорее с их более продолжительной жизнью. Но как бы то ни было, гемофилия при наследовании демонстрировала не статистическую, а функциональную закономерность: смертельно опасная несвертываемость крови была исключительно мужской болезнью, от нее умирали только мужчины, а для женщин она словно не существовала.

Почему гемофилией не страдали женщины, объяснить наука того времени не могла. Этиология сцепленных с полом заболеваний до появления науки генетики оставалась вещью в себе. Поэтому Нассе сформулировал открытую им закономерность как аксиому: не болеют женщины гемофилией — и все тут! Но при этом они передают болезнь всем своим детям мужского пола — и это тоже надо воспринимать как неоспоримый факт.

Гемофилия и обрезание

Параллельно научному подходу к изучению гемофилии историками медицины был прослежен чисто эмпирический опыт ее открытия и предупреждения в иудейской религии, который дался правоверным евреям очень дорогой ценой. Наиболее подробно это описано в труде «Гемофилия в Талмуде и раввинских писаниях» известного историка еврейской медицины и еврейской медицинской этики Фреда Рознера, опубликованном в 1969 году. Этот уже ставший классическим труд можно почитать на английском языке в интернете.

В течение многих веков ученые толкователи устных традиций еврейского народа — притчей, сентенций, проповедей, поэтических гимнов народу Израиля и Святой земле, легенд, а также письменных Торы и Талмуда — занимались их кодификацией, то есть приводили их в строгую систему, которой было бы удобно пользоваться. В известной степени они составляли гражданский и уголовный кодексы для верующих. Работа была сложная: надо было примирить противоречивые мнения и утверждения, а принципа, согласно которому с канонизацией закона отменяется противоречащий ему ранее, в еврейском религиозном праве избегают — такой уж был, и есть в нем плюрализм мнений, и ничего с этим не поделать.

Но в том, что касалось смертельного исхода от кровотечения при обрезании младенцев, плюрализм в конечном итоге удалось победить. Правда, потребовалась тысяча лет, чтобы кодифицировать описанное в Талмуде семейное кровотечение от гемофилии. Там было сказано, что брат или сестра двух братьев, умерших от кровотечения после обрезания, не могут быть обрезаны. То есть от кровотечения должны были умереть два младенца, прежде чем родителям позволялось не делать обрезание третьему родившемуся у них ребенку. Это должно было исполняться только в отношении братьев и сестер или двоюродных братьев по материнской линии (то есть была признана только прямая передача заболевания от матери). Во всех еврейских источниках, писал Фред Рознер, отсутствует упоминание о ребенке, чьи дядья по материнской линии умерли от кровотечения после обрезания.

В XI веке духовный лидер испанских евреев раби Ицхак бен Яаков Альфаси в своем своде еврейских законов «Сефер ха-Галахот» сохранил это талмудическое правило. Оно же осталось в сводах законов, кодифицированных в XII веке Маймонидом, в XIV веке — Якобомбен Ашером и Ашером Бен Йехиэлем, в XVI веке — Каро и Иссерлесом, в XVIII веке — Азулаем, Райшером и Ландау. Только начиная с XIX века правоверным иудеям разрешалось не жертвовать двумя младенцами подряд, рожденными от женщины—носительницы гемофилии, чтобы уберечь от смерти при обязательном обрезании третьего. Современные раввинские авторитеты распространяют это правило на любого ребенка, даже первенца, у которого диагноз «гемофилия» может быть установлен с помощью современных исследований.

Генетика как доказательство

Причина бессимптомного носительства гена гемофилии у женщин стала понятной только после того, как в 1920-е годы появилась теория хромосомной наследственности. Оказалось, что причиной гемофилии является мутация в половой Х-хромосоме человека. У мужчин набор половых хромосом состоит из Х-хромосомы и Y-хромосомы (XY). У женщин — из двух одинаковых Х-хромосом (ХХ). Мутантный ген заболевания — рецессивный, то есть если у женщины во второй Х-хромосоме ген нормальный, то она здорова.

Нормальный ген в одной Х-хромосоме из пары половых хромосом ХХ вполне справляется с обеспечением организма всеми необходимыми белками, чтобы кровь в открытой ране или в лопнувшем сосуде свертывалась достаточно быстро. У мужчины с набором половых хромосом XY рецессивный мутантный ген, доставшийся ему вместе с Х-хромосомой от матери, компенсировать нечем (парного гена — аллеля, как говорят генетики, в Y-хромосоме просто нет). В этом случае родившийся мальчик обречен на гемофилию.

Мутантный ген наследуется по законам Менделя, и потому, если мальчику достанется от матери из ее пары Х-хромосом здоровая по гену гемофилии Х-хромосома, он родится здоровым, с нормальной свертываемостью крови. Теоретическая вероятность этого — 25%, но на самом деле примерно вдвое меньше, потому что, как показывают современные исследования, мутации могут возникать в период формирования материнской половой клетки.

Также теоретически у отца, больного гемофилией, и матери—носительницы мутантного гена может родиться дочь с мутантными аллелями в обеих Х-хромосомах. Но практически этого не происходит, потому что в таких случаях на четвертой неделе беременности, когда у плода начинает формироваться кровь, происходит выкидыш из-за его нежизнеспособности.

Вот так и получается, что женщина может быть только носительницей мутантного гена гемофилии в его рецессивном (спящем) состоянии. А больными несвертываемостью крови рождаются только мальчики. Почему природа не абортирует их на четвертой неделе внутриутробной жизни, как гомозиготных по мутантному гену девочек,— вопрос бессмысленный. Потому что она — природа — не считает нужным это делать.

И все-таки в истории медицины описано около 60 случаев, когда женщины болели гемофилией, демонстрируя те же симптомы, что и мужчины. Как это получилось — однозначного ответа у науки пока нет, одни гипотезы. Это могло происходить, когда вопреки всему выкидыша на четвертой неделе беременности не происходило и плод продолжал развиваться до родов. Второй вариант — мутация гена, произошедшая уже после рождения девочки, в результате которой у нее возник дефицит факторов свертывания в крови.

Считается, что именно такая мутация произошла у английской королевы Виктории, у которой появилась гемофилия не по наследству от родителей, а denovo. В противном случае, единственным объяснением была бы ее супружеская неверность с мужчиной-гемофиликом. Ученый-джентльмен обязан допустить и такую возможность, но не говорить о ней вслух и тем более писать об этом.

Как победить гемофилию

На сегодня различают две разновидности гемофилии, связанной с разными мутациями в разных местах Х-хромосомы. Чаще встречается «классическая» гемофилия А (примерно 80% случаев). Реже — гемофилия В (около 20% случаев). Последнюю называют также болезнью Кристмаса по имени англичанина Стивена Кристмаса, у которого она впервые была идентифицирована британскими врачами в 1952 году.

У нас эту разновидность гемофилии чаще называют «царской болезнью», потому что именно гемофилией В страдал сын последнего российского императора Николая II царевич Алексей. Царевич получил мутантный ген от своей матери — императрицы Александры Федоровны, внучки королевы Виктории.

Сейчас гемофилию лечат, точнее, поддерживают жизнь больных ею пациентов с помощью специальных препаратов. Тот же Стивен Кристмас, больной гемофилией в тяжелой форме, прожил 46 лет и жил бы еще Бог знает сколько, если бы не умер в 1993 году от СПИДа, которым заразился во время одного из бесчисленных в его жизни переливаний крови.

В наши дни можно избавиться от наследственной гемофилии, если включить ее пренатальную ДНК-диагностику в перечень обязательных обследований беременной. Но пока это слишком дорогое удовольствие для болезни, частота которой в среднем равна одному случаю на 10 тыс. (у гемофилии А — 1:7,5 тыс., у гемофилии В —1:40 тыс.). К тому же, как считают ученые, наследственная гемофилия, которая передается из поколения в поколение по женской линии по законам Менделя, составляет только примерно половину случаев этого заболевания. Вторая половина — те самые спонтанные (случайные) мутации, которые возникают на стадии формирования половой клетки или позже, на других стадиях онтогенеза, и выявить их заранее проблематично.

В принципе современная медицина способна справиться с гемофильными и любыми другими болезнетворными спонтанными мутациями, проводя ДНК-диагностику на всех этих стадиях онтогенеза зародыша, начиная с половых клеток. Но здесь дело не только и не столько в экономической нереальности создания подобной службы тотальной ДНК-диагностики. Дело в первую очередь в том, что тогда всем нам без исключения пришлось бы перейти от привычного, созданного природой способа зачатия ребенка к процедуре ЭКО (то есть извлечения из организма будущей матери яйцеклетки, ее тестирования, оплодотворения и снова тестирования эмбриона перед переносом его в матку женщины).

Остается одна надежда окончательно победить гемофилию — каждый раз исправлять мутантный ген методами генной хирургии. Ученые на мышах такое уже проделывали и говорят, что готовы попробовать на людях.

Ася Петухова

1. Наследование генов, локализованных в Х-хромосоме

Следует помнить, что рецессивные признаки, кодируемые генами, расположенными в Х-хромосомах, всегда проявляются у мужчин, а у женщин – только в гомозиготном состоянии.

Задача 7-1

Классическая гемофилия передается как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, признак. Мужчина, больной гемофилией, женился на здоровой женщине (все ее предки были здоровы). У них родилась здоровая дочь. Определить вероятность рождения больного гемофилией ребенка от брака этой дочери со здоровым мужчиной.

Решение

А – нормальная свертываемость, а – гемофилия.

  1. Мужчина болен гемофилией, следовательно, его генотип – ХаY.
  2. Женщина здорова, значит, она несет доминантный ген А. Все ее предки были здоровы (чистая линия), следовательно, она не является носительницей, и ее генотип – ХAХA.
  3. Одну Х-хромосому дочь получила от матери, другую от отца. Мать могла передать ей только хромосому ХA, а отец – только Хa. Генотип дочери – ХAХa.
  4. Генотип мужа дочери – ХAY, по условию задачи.

Схема брака

P ♀ХAХa
здорова
× ♂ХaY
гемофилия
гаметы
F1 ХAХa
носитель
ХAY
здоров
гаметы
F2 ХAХA
здорова
25%
ХAХa
носитель
25%
ХAY
здоров
25%
ХaY
гемофилия
25%

Ответ

Вероятность рождения больного гемофилией ребенка – 25% (50% мальчиков будут страдать этим заболеванием).

Задача 7-2

У дрозофилы доминантный ген красной окраски глаз (W) и рецессивный ген белой окраски (w) находятся в Х-хромосомах. Белоглазая самка скрещивалась с красноглазым самцом. Какой цвет глаз будет у самцов и самок в первом и втором поколении?

Задача 7-3

Отсутствие потовых желез у людей – рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. Мужчина, у которого отсутствуют потовые железы, женился на женщине, в семье которой никогда не встречалось это заболевание. Какова вероятность рождения у них детей с подобной аномалией?

Задача 7-4

У человека гемофилия детерминирована сцепленным с Х-хромосомой рецессивным геном. Какова вероятность рождения больного ребенка от брака с генотипически здоровым партнером:
а) мужчины, брат которого страдает гемофилией;
б) здоровой женщины, имеющей такого брата?

Задача 7-5

Рецессивный ген дальтонизма (цветовой слепоты) располагается в Х-хромосоме. Женщина с нормальным зрением (отец ее был дальтоником) выходит замуж за мужчину с нормальным зрением, отец которого был дальтоником. Определить возможные фенотипы потомства.

Задача 7-6

Рецессивный ген дальтонизма локализован в Х-хромосоме. От брака женщины с нормальным зрением, родственники которой страдали дальтонизмом, и мужчины с нормальным зрением, у отца которого была цветовая слепота, родились три дочери с нормальным зрением и два сына с цветовой слепотой. Каковы генотипы родителей и потомства? От кого из родителей мальчики получили ген дальтонизма?

Задача 7-7

У человека цветовая слепота обусловлена рецессивным геном, сцепленным с Х-хромосомой. Нормальное зрение определяется доминантным аллелем этого гена. От брака родителей с нормальным зрением родился ребенок с цветовой слепотой. Определить генотипы всех членов семьи.

Задача 7-8

У дрозофилы есть пара аллельных генов, один из которых определяет развитие нормальных круглых глаз, а другой – полосковидных глаз. Скрещивается самка, имеющая полосковидные глаза, с круглоглазым самцом. Все потомство F1 имеет полосковидные глаза. Возвратное скрещивание самок из F1 с родителем привело к появлению потомства F2, в котором половина самок и половина самцов имело полосковидные глаза, а другая половина – круглые. Объясните характер наследования данного признака.

Задача 7-9

Потемнение зубов – доминантный признак, сцепленный с Х-хромосомой. У родителей, имеющих темные зубы, родилась дочь с темными и сын с белыми зубами. Какова вероятность рождения детей с белыми зубами в этой семье?

►Читайте также другие темы главы VII «Наследование генов, локализованных в половых хромосомах»:

  • Краткие сведения о механизме наследования половых хромосом
  • 2. Наследование генов, сцепленных с Y-хромосомой
  • 3. Кодоминантные гены, локализованные в Х-хромосоме
  • 4. Наследование двух признаков, сцепленных с полом
  • 5. Одновременное наследование признаков, расположенных в соматических и половых хромосомах
  • 6. Наследование, зависимое от пола
  • Ответы и решения к задачам главы VII «Наследование генов, локализованных в половых хромосомах»

Гемофилия

Гемофилия – наследственное заболевание, связанное с полом заболевшего. Оно проявляется постоянно в течение всей жизни преимущественно у мужчин. Из 5 000 родившихся мальчиков гемофилией заболевает один ребенок. К клиническим симптомам гемофилии тяжелой формы относятся кровоизлияния в суставы, мышцы и другие ткани, что может происходить как спонтанно, так и вследствие незначительных травм. Если не применяется соответствующее лечение, то сустав деформируется или развивается артрит, что значительно сокращает продолжительность жизни больного гемофилией.
В системе свертывания белков, фактор свертывания VIII (F8) представляет крупное соединение, которое сопутствует стимуляции фактора IX (F9) и фактора Х (F X) во внутреннем метаболическом процессе. Фактор VIII циркулирует в крови, соединяясь с более крупным белком фактора фон Виллебранда (vWF), который защищает первый от ферментативного расщепления. Количественные и качественные нарушения в этих белках ведут к возникновению трех наиболее распространенных заболеваний свертывания крови. Нарушения, связанные с факторами F VIII и F IX, ведут к возникновению гемофилии А и гемофилии В, соответственно, а нарушения, связанные с фактором vWF вызывают болезнь фон Виллебранда. Гемофилия А встречается в пять раз чаще, чем гемофилия В.
Гемофилию можно рассматривать как классический образец рецессивного заболевания, связанного с полом человека. Гены, которые контролируют производство F VIII или F IX , находятся в Х-хромосоме. В связи с тем, что мужчины имеют только одну Х-хромосому, при нарушениях соответствующего гена будет отсутствовать синтез F VIII или F IX. Мужчина, страдающий гемофилией, передает свою аномальную Х-хромосому всем своим дочерям, а свою здоровую Y-хромосому своим сыновьям. Таким образом, все его сыновья будут здоровы, и уже не будут передавать аномальный ген своим детям, а все его дочери станут носителями аномального гена, и гемофилии, соответственно. Для женщин-носительниц гемофилии риск родить больного ребенка составляет 25%. Случаи рождения девочек, страдающих гемофилией, крайне редки.
Исходя из семейной истории каждого больного гемофилией, носителей заболевания можно условно разделить на две группы — «облигатные» и «возможные». К группе «облигатных» относится та женщина, у которой отец болен гемофилией или у нее есть два или более сына больных гемофилией, к этой группе относятся также женщины, у которых есть один сын, а также родственник-мужчина по линии матери, страдающие гемофилией. К группе «возможных» носителей гемофилии относятся женщины, у которых в анамнезе один и более родственников, страдающих гемофилией по линии матери, а также те женщины, у которых гемофилией болен только один сын, а у других родственников-мужчин такой диагноз отсутствует.
Уровень активности факторов свертываемости крови у носительниц гемофилии почти не отличается от нормы, и, таким образом, выявление носителя только по анализу крови, определяющего уровень активности факторов ее свертываемости, мало информативно.
Избежать рождения ребенка больного гемофилией возможно только при условии, что будут проведены достоверное выявление носителей гемофилии и консультации по вопросам пренатальной диагностики.
В Центре Молекулярной Генетики для гемофилии типа А и В разработана прямая диагностика. Для гемофилии типа А методом inverse PCR проводится определение самой частой мутации – инверсии интрона 22 гена F8, доля которой составляет от 40% до 50% от всех мутаций в гене. Кроме того проводится поиск инверсии интрона 1 и крупных делеций/дупликаций гена и секвенирование всей кодирующей последовательности гена VIII фактора свертываемости крови. Для гемофилии типа В в Центре Молекулярной Генетики проводится секвенирование всей кодирующей последовательности гена IX фактора свертываемости крови. Кроме того, проводится поиск мутаций в генах F8, F9 и VWF.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Симптомы Гемофилии:

У новорожденных детей признаками гемофилии могут служить длительное кровотечение из культи пуповины, подкожные гематомы, кефалогематомы. Кровотечения у детей первого года жизни могут быть связаны с прорезыванием зубов, оперативными вмешательствами (инцизией уздечки языка, циркумцизио). Острые края молочных зубов могут стать причиной прикусывания языка, губ, щек и кровотечений из слизистых оболочек полости рта. Однако в грудном возрасте гемофилия дебютирует редко в связи с тем, что материнском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы.

Вероятность посттравматических кровотечений значительно возрастает, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Для детей после года характерны носовые кровотечения, подкожные и межмышечные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы. Обострения геморрагического диатеза случаются после перенесенных инфекций (ОРВИ, ветрянки, краснухи, кори, гриппа и др.) вследствие нарушения проницаемости сосудов. В этом случае нередко возникают самопроизвольные диапедезные геморрагии. Ввиду постоянных и длительных кровотечений у детей с гемофилией имеется анемия различной степени выраженности.

Гемартрозы являются наиболее частым и специфическим проявлением гемофилии. Первые внутрисуставные кровоизлияния у детей с гемофилией случаются в возрасте 1-8 лет после ушибов, травм или спонтанно. При гемартрозе выражен болевой синдром, отмечается увеличение сустава в объеме, гиперемия и гипертермия кожи над ним. Рецидивирующие гемартрозы приводят к развитию хронического синовита, деформирующего остеоартроза и контрактур. Деформирующий остеоартроз приводит к нарушению динамики опорно-двигательного аппарата в целом (искривлению позвоночника и таза, гипотрофии мышц, остеопорозу, вальгусной деформации стопы и др.) и к наступлению инвалидности уже в детском возрасте.

При гемофилии часто возникают кровоизлияния в мягкие ткани – подкожную клетчатку и мышцы. У детей обнаруживаются непроходящие синяки на туловище и конечностях, часто возникают глубокие межмышечные гематомы. Такие гематомы склонны к распространению, поскольку излившаяся кровь не сворачивается и, проникая вдоль фасций, инфильтрирует ткани. Обширные и напряженные гематомы могут сдавливать крупные артерии и периферические нервные стволы, вызывая интенсивные боли, паралич, атрофию мышц или гангрену.

Довольно часто при гемофилии возникают кровотечения из десен, носа, почек, органов ЖКТ. Кровотечение может быть инициировано любыми медицинскими манипуляциями (внутримышечной инъекцией, экстракцией зуба, тонзиллэктомией и др.). Крайне опасными для ребенка с гемофилией являются кровотечения из зева и носоглотки, поскольку могут привести к обструкции дыхательных путей и потребовать экстренной трахеостомии. Кровоизлияния в мозговые оболочки и головной мозг приводят к тяжелым поражениям ЦНС или летальному исходу.

Гематурия при гемофилии может возникать самопроизвольно или вследствие травм поясничной области. При этом отмечаются дизурические явления, при образовании кровяных сгустков в мочевыводящих путях — приступы почечной колики. У больных с гемофилией нередко обнаруживаются пиелоэктазия, гидронефроз, пиелонефрит.

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с гемофилией могут быть связаны с приемом НПВС и др. лекарств, с обострением латентного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивным гастритом, геморроем. При кровоизлияниях в брыжейку и сальник развивается картина острого живота, требующая дифференциальной диагностики с острым аппендицитом,кишечной непроходимостью и др.

Характерным признаком гемофилии является отсроченный характер кровотечения, которое обычно развивается не сразу после травмы, а через некоторое время, иногда спустя 6-12 и более часов.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *